Evaluatie van hydrocortison, vitamine C en thiamine voor de behandeling van septische shock (HYVITS)

Kritiek zieke patiënten hebben lage plasmaspiegels van vitamine C. Bovendien waren ascorbinezuurspiegels omgekeerd gecorreleerd met disfunctie van meerdere organen. Verschillende onderzoeken hebben het voordeel aangetoond van het gebruik van vitamine C voor de behandeling van ernstig zieke patiënten; deze voordelen omvatten dosisafhankelijke verlaging van de SOFA-score, lagere vasopressordoses en -duur, en lagere vereisten voor vloeistofreanimatie. Bovendien is aangetoond dat intraveneuze vitamine C veilig en verdraagbaar is.

Een kleine studie toonde aan dat septische shock geassocieerd is met thiaminedeficiëntie. Bovendien heeft een gerandomiseerde gecontroleerde studie aangetoond dat intraveneuze thiamine de lactaatspiegels en mortaliteit heeft verlaagd in een subgroep van patiënten met thiaminedeficiëntie. Dit voordeel werd echter niet waargenomen in de gehele populatie van het onderzoek.

Een recente studie onderzocht het effect van vroege behandeling van patiënten met ernstige sepsis en septische shock met een combinatie van hydrocortison, vitamine C en thiamine en toonde een significante vermindering van de mortaliteit aan, evenals het voorkomen van progressie van orgaanfalen. In deze studie is gesuggereerd dat deze combinatie van de drie middelen synergetisch werkt. Het gebruik van hydrocortison in combinatie met vitamine C verhoogt het transport van vitamine C naar de cellen; aangezien is aangetoond dat de pro-inflammatoire cytokines de expressie van de natrium-vitamine C-transporter-2 (SVCT2) verminderen, terwijl glucocorticoïden de SVCT2-expressie verhogen. In een in vitro onderzoek behield een combinatie van hydrocortison en vitamine C de endotheliale integriteit van de longvasculaire endotheelcellen die waren blootgesteld aan endotoxinen. Aan de andere kant was elk middel afzonderlijk niet effectief in vergelijking met placebo.

Het doel van de huidige studie is om de klinische voordelen te onderzoeken van het gebruik van een combinatie van hydrocortison, vitamine C en thiamine (drievoudige therapie) voor de behandeling van septische shock. Om dit doel te bereiken, zullen we twee alternatieve behandelingsstrategieën vergelijken, ofwel drievoudige therapie of gebruikelijke zorg bij patiënten met septische shock.

Eerste doel: beoordelen van de effectiviteit van de drievoudige therapie voor septische shock. Tweede doel: beoordelen van de veiligheid van drievoudige therapie

1. Studielocaties De studie zal worden uitgevoerd in twee ziekenhuizen (4 intensive care-afdelingen) in de staat Qatar. Alle deelnemende sites maken deel uit van Hamad Medical Corporation; de locaties omvatten de MICU en SICU in het Hamad General Hospital en de MICU en SICU in het Al Wakra Hospital.
2. Eerste screening De eerste beoordeling vindt plaats op de SEH, de intramurale afdeling, de medische of chirurgische intensive care nadat de patiënt is beoordeeld door het klinische team. Als de primaire diagnose septische shock is, volgt het klinische team het septische shockpad van het ziekenhuis. De diagnose van septische shock en het type vermoedelijke infectie wordt overgelaten aan het oordeel van het klinische team van de patiënt. De initiële behandeling volgens de septische shockroute van het ziekenhuis omvat: het toedienen van IV-vloeistofbolus, zuurstof (indien nodig) en antibioticum op basis van de antibioticarichtlijnen van het ziekenhuis; en het nemen van bloedlactaat, bloedkweken en andere bloedonderzoeken.

3. Werving en ondertekening van toestemming Alle patiënten die zich presenteren op de spoedeisende hulp van de onderzoekslocatie, de intramurale afdeling, de medische of chirurgische intensive care-afdeling en de diagnose septische shock krijgen, zullen worden benaderd voor deelname aan het onderzoek. Elke locatie volgt de richtlijnen van het Ministerie van Volksgezondheid in Qatar, MRC en de IRB met betrekking tot HIPAA-autorisatie, geïnformeerde toestemming en gebruik van de uitgestelde toestemming. Voorafgaand aan het verkrijgen van toestemming of afstand, zullen alle potentiële proefpersonen de standaard procedures voor zorgbeheer ondergaan.

   Het klinische team zal een potentiële proefpersoon of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (LAR)/gezinsovereenkomst verkrijgen (mondeling, maar genoteerd door ED, intramurale afdeling, MICU of SICU-aanbieder op screeningformulier) om door de studievertegenwoordiger te worden benaderd om deel te nemen. Dit voorkomt "cold calling"-dwang die zou kunnen optreden als direct contact door leden van het onderzoeksteam de eerste methode was om de bereidheid om zich in te schrijven te beoordelen. Als die toestemming wordt verkregen, zal een getrainde onderzoeksvertegenwoordiger de potentiële proefpersoon benaderen om schriftelijke autorisatie en toestemming te verkrijgen.

   In situaties waarin de potentiële proefpersoon geen schriftelijke autorisatie en toestemming kan geven en zijn LAR/gezin niet beschikbaar is, is het toegestaan ​​om de uitgestelde toestemming te gebruiken. Sites zullen deze afstand van toestemming vragen volgens de lokale normen en procedures. Gedetailleerde beschrijving van de werving en ondertekening van toestemming zijn beschikbaar in het studieprotocol dat is goedgekeurd door de IRB

4. Randomisatie en start van het onderzoek De onderzoekers zullen ervoor zorgen dat artsen (leden van het onderzoeksteam) beschikbaar zijn om de onderzoeksinterventies (drievoudige therapie) voor te schrijven op de SEH, de intramurale afdeling en de ICU, en zullen ervoor zorgen dat de vereiste documentatie van autorisatie en toestemming, of de uitgestelde toestemming correct zijn ingevuld voorafgaand aan de inschrijving voor het onderzoek. De randomisatie is 1:1 in elke arm en wordt uitgevoerd door de computer via een webgebaseerd randomisatiesysteem. Als toestemming wordt geweigerd, worden er geen gegevens verzameld, aangezien de IRB het verzamelen van informatie voor onderzoek van de patiënten niet goedkeurt als er geen toestemming wordt gegeven.

   De onderzoeksonderzoeker zal het klinische team informeren zodra de behandelingstoewijzing is toegewezen. Als de proefpersoon wordt toegewezen aan de gebruikelijke zorg, volgt het klinische team het septische shockpad van het ziekenhuis. Als de proefpersoon wordt toegewezen aan de drievoudige therapie-arm, volgt het klinische team het septische shockpad van het ziekenhuis plus de toevoeging van de drievoudige therapie zoals eerder beschreven in dit protocol. Het toegewezen klinische team zal alle andere aspecten van de zorg aan de proefpersoon blijven verlenen.

5. Details studiecoördinatie en randomisatie:

   Elke onderzoekslocatie wordt geleid door een aangewezen locatiecoördinator. Deze personen zullen de studietrainingssessies in het Hamad General Hospital bijwonen, waarna zij op hun beurt artsen en verpleegkundigen op hun locatie opleiden om alle relevante studieprocedures uit te voeren.

   De coördinator van de locatie zal ervoor zorgen dat door de studie opgeleide artsen en verpleegkundigen beschikbaar zijn om de onderzoeksinterventies uit te voeren op de SEH, de intramurale afdeling en de ICU, en zal er verantwoordelijk voor zijn dat de vereiste documentatie voor de studie correct is ingevuld voorafgaand aan inschrijving in de studie.

   Zodra de toestemming is verkregen, worden de inclusiecriteria en andere basisgegevens ingevoerd in een webgebaseerde inschrijvingstoepassing.

   Gestratificeerde blokrandomisatie zal worden gebruikt in de verhouding van 1:1. Randomisatie zal worden gestratificeerd per onderzoekslocatie en zal volledig willekeurig worden uitgevoerd om groepstoewijzing te verbergen. Elke ingeschreven proefpersoon krijgt een identificatienummer toegewezen. Als toestemming wordt geweigerd, worden baselinekenmerken verzameld om patiënten te vergelijken die zich wel en niet hebben ingeschreven voor het onderzoek om te worden gebruikt voor analyse van mogelijke selectiebias en om de generaliseerbaarheid van de onderzoeksresultaten te bepalen.

   Zodra een patiënt is toegewezen aan de drievoudige therapie-arm, zal de coördinator van de locatie het klinische team informeren en zal de interventie beginnen naast andere aspecten van de gebruikelijke zorg

6. Bestudeer interventies

   1. Protocollevering Wanneer een proefpersoon wordt toegewezen aan de drievoudige therapie, ontvangt het onderzoeksteam een ​​pakket met het studiemateriaal. Deze omvatten een instructieblad dat de protocolarm schetst met bijbehorende formulieren voor gegevensverzameling (flowsheet). Een vergelijkbaar gegevensverzamelingsformulier, maar zonder instructies of prompts, zal door de locatieonderzoeker worden gebruikt voor proefpersonen in de 'usual care'-arm om gelijkwaardige gegevensverzameling te garanderen.

      Als de patiënt wordt overgeplaatst van de SEH of de ziekenhuisafdeling naar de ICU en het protocol wordt voortgezet zoals gepland. Aan het einde van de interventie van 7 dagen wordt de studiemedicatie voor zover mogelijk gestaakt.

   2. Verzamelde gegevensvariabelen Onderzoeksgegevens in beide armen worden verzameld door de studiecoördinator van de eenheid volgens het onderzoeksprotocol, beoordeeld door de co-primaire onderzoekers, en worden vervolgens onderdeel van het onderzoeksdossier van de proefpersoon.
7. Bijwerkingen en ziektegerelateerde voorvallen De onderzoeksgroep zal verantwoordelijk zijn voor het informeren van de DSMB over alle gemelde bijwerkingen volgens de definitie en de procedures in het onderzoeksprotocol.
8. Gegevensverzameling en statistische overwegingen Doel 1 en Doel 2: Mortaliteit en morbiditeit voordelen: De primaire hypothesen die achtereenvolgens moeten worden getest als onderdeel van Doel 1 zijn: Hypothese 1, dat drievoudige therapie resulteert in een lagere ziekenhuissterfte dan gebruikelijke zorg (arm A vs. arm B) en; Hypothese 2, dat drievoudige therapie resulteert in een lagere morbiditeit in het ziekenhuis dan gebruikelijke zorg (arm A vs. arm B) De primaire hypothese die moet worden getest als onderdeel van doel 2 is dat drievoudige therapie niet meer bijwerkingen veroorzaakt dan placebo

9. Steekproefomvang We schatten dat in totaal 188 patiënten de studie een power van meer dan 80% zullen geven om een ​​relatieve risicoreductie van ongeveer 50% te detecteren in de primaire uitkomst tussen de twee armen, ervan uitgaande dat de mortaliteit in de controlearm rond de 40 zal liggen. % (gebaseerd op institutionele gegevens en sterftecijfer in de controlegroep van de Marik-studie) met behulp van een tweezijdige test op significantieniveau van 0,05.

   Om de tussentijdse analyse te kunnen uitvoeren na rekrutering van 50% van de patiënten, wordt de steekproefomvang vergroot tot 190 patiënten. We besloten om 212 patiënten in te schrijven (106 in elke groep) om rekening te houden met 10% mogelijke opnames.

10. Analyseplan Het onderzoek is opgezet om de primaire hypothese te testen (of tripletherapie superieur is aan de gebruikelijke zorg voor de behandeling van septische shock).

    1. Beschrijvende analyse:

       Basislijnkarakteristieken en uitkomstgegevens zullen worden beschreven als gemiddelde met standaarddeviatie voor continue variabelen, mediaan met interkwartielbereik voor ordinale variabelen en frequenties en percentages voor categorische variabelen. De basiskarakteristieken zullen worden vergeleken tussen de twee armen om de balans en het succes van randomisatie te observeren. Deze vergelijkingen worden niet aan statistische toetsing onderworpen; aangezien dergelijke tests niet worden aanbevolen.

    2. Primaire uitkomst: het aantal en het percentage ziekenhuissterfte na randomisatie wordt gerapporteerd voor elke behandelingsgroep. Er zal een multivariate logistische regressie worden gebruikt met correctie voor de APACHE II-score bij baseline. Bij de uiteindelijke analyse wordt de nulhypothese verworpen als p<0,048. De analyse wordt uitgevoerd volgens het intention-to-treat-principe.
11. Tussentijdse analyse is gepland na rekrutering van 50% van de vooraf gedefinieerde steekproefomvang (50 patiënten in elke groep). De beslissing om de studie bij de tussentijdse analyse te beëindigen zal worden gebaseerd op de O'Brien-Fleming-grens en zal worden genomen door de DSMB volgens het protocol. Het onderzoek zal dus worden beëindigd als de tweezijdige P-waarde van de statistische toets bij de tussentijdse analyse kleiner is dan 0,005 en een P-grenswaarde van 0,048 zal worden gebruikt voor de statistische toetsing bij de uiteindelijke analyse. Als de interventie klinische superioriteit vertoont (gedefinieerd als een relatieve risicoreductie van 10% of meer) in vergelijking met de gebruikelijke zorg bij de tussentijdse analyse, maar niet voldoet aan de statistische criteria voor vroegtijdige beëindiging, wordt de steekproefomvang aangepast. In dit geval wordt de steekproefomvang opnieuw berekend op basis van de waargenomen gebeurtenispercentages in beide groepen.