Ocena hydrokortyzonu, witaminy C i tiaminy w leczeniu wstrząsu septycznego (HYVITS)

Krytycznie chorzy pacjenci mają niski poziom witaminy C w osoczu. Dodatkowo poziom kwasu askorbinowego był odwrotnie skorelowany z dysfunkcją wielonarządową. Kilka badań wykazało korzyści płynące ze stosowania witaminy C w leczeniu pacjentów w stanie krytycznym; korzyści te obejmowały zależne od dawki zmniejszenie wyniku SOFA, mniejsze dawki wazopresyjne i czas trwania oraz mniejsze wymagania dotyczące resuscytacji płynowej. Dodatkowo wykazano, że dożylna witamina C jest bezpieczna i tolerowana.

Niewielkie badanie wykazało, że wstrząs septyczny jest związany z niedoborem tiaminy. Ponadto randomizowane kontrolowane badanie wykazało, że dożylna tiamina zmniejszyła poziom mleczanu i śmiertelność w podgrupie pacjentów z niedoborem tiaminy. Korzyść ta nie została jednak zaobserwowana w całej populacji badania.

W niedawnym badaniu zbadano wpływ wczesnego leczenia pacjentów z ciężką sepsą i wstrząsem septycznym za pomocą kombinacji hydrokortyzonu, witaminy C i tiaminy i wykazano znaczne zmniejszenie śmiertelności, a także zapobieganie postępowi niewydolności narządów. W tym badaniu zasugerowano, że ta kombinacja trzech środków działa synergistycznie. Stosowanie hydrokortyzonu w połączeniu z witaminą C zwiększy transport witaminy C do komórek; ponieważ wykazano, że cytokiny prozapalne zmniejszają ekspresję transportera sodowo-witaminowego C-2 (SVCT2), podczas gdy glukokortykoidy zwiększają ekspresję SVCT2. W badaniu in vitro połączenie hydrokortyzonu i witaminy C zachowało integralność śródbłonka komórek śródbłonka naczyniowego płuc, które były narażone na działanie endotoksyn. Z drugiej strony żaden z tych środków nie był skuteczny w porównaniu z placebo.

Celem obecnego badania jest zbadanie korzyści klinicznych wynikających ze stosowania kombinacji hydrokortyzonu, witaminy C i tiaminy (terapia potrójna) w leczeniu wstrząsu septycznego. Aby osiągnąć ten cel, porównamy dwie alternatywne strategie leczenia, albo potrójną terapię, albo zwykłą opiekę u pacjentów ze wstrząsem septycznym.

Cel pierwszy: Ocena skuteczności potrójnej terapii wstrząsu septycznego Cel drugi: Ocena bezpieczeństwa potrójnej terapii

1. Miejsca badań Badanie zostanie przeprowadzone w dwóch szpitalach (4 oddziały intensywnej terapii) w całym stanie Katar. Wszystkie uczestniczące strony są częścią Hamad Medical Corporation; lokalizacje będą obejmować OIOM i SICU w szpitalu Hamad General Hospital oraz MICU i SICU w szpitalu Al Wakra.
2. Wstępne badanie przesiewowe Wstępna ocena zostanie przeprowadzona na oddziale ratunkowym, oddziale szpitalnym, medycznym lub chirurgicznym oddziale intensywnej terapii po ocenie pacjenta przez zespół kliniczny. Jeśli podstawową diagnozą jest wstrząs septyczny, zespół kliniczny będzie postępować zgodnie ze szpitalną ścieżką wstrząsu septycznego. Rozpoznanie wstrząsu septycznego, jak również rodzaj podejrzewanej infekcji pozostawia się uznaniu zespołu klinicznego pacjenta. Wstępne postępowanie zgodnie ze szpitalną ścieżką wstrząsu septycznego obejmuje: podawanie płynów w bolusie dożylnym, tlenu (w razie potrzeby) i antybiotyku w oparciu o wytyczne szpitalne dotyczące antybiotyków; oraz pobieranie mleczanu krwi, posiewów krwi i innych badań krwi.

3. Rekrutacja i podpisanie zgody Wszyscy pacjenci zgłaszający się na oddział ratunkowy ośrodka badawczego), oddział szpitalny, oddział intensywnej opieki medycznej lub chirurgicznej, u których zdiagnozowano wstrząs septyczny, zostaną zaproszeni do udziału w badaniu. Każda placówka będzie postępować zgodnie z wytycznymi Ministerstwa Zdrowia Publicznego w Katarze, MRC i IRB dotyczącymi autoryzacji HIPAA, świadomej zgody i korzystania z odroczonej zgody. Przed uzyskaniem zgody lub zrzeczenia się wszyscy potencjalni uczestnicy zostaną poddani standardowym procedurom zarządzania opieką.

   Zespół kliniczny uzyska zgodę potencjalnego uczestnika lub prawnie upoważnionego przedstawiciela (LAR)/rodziny (ustnie, ale odnotowaną na formularzu przesiewowym przez SOR, oddział szpitalny, oddział intensywnej terapii lub SICU), aby przedstawiciel badania zgłosił się do udziału. Pozwoli to uniknąć przymusu „na zimno”, który mógłby wystąpić, gdyby bezpośredni kontakt członków zespołu badawczego był wstępną metodą oceny chęci zapisania się. Jeśli taka zgoda zostanie uzyskana, przeszkolony przedstawiciel badania zwróci się do potencjalnego uczestnika w celu uzyskania pisemnego upoważnienia i zgody.

   W sytuacjach, gdy potencjalny podmiot nie jest w stanie przedstawić pisemnego upoważnienia i zgody, a jego LAR/rodzina jest niedostępna, dopuszczalne jest skorzystanie z Odroczonej Zgody. Ośrodki będą zabiegać o zrzeczenie się zgody zgodnie z lokalnymi standardami i procedurami. Szczegółowy opis rekrutacji i podpisania zgody jest dostępny w protokole badania zatwierdzonym przez IRB

4. Randomizacja i rozpoczęcie badania Badacze zapewnią, aby lekarze (członkowie zespołu badawczego) byli dostępni do przepisywania badanych interwencji (terapia potrójna) na SOR, oddziale stacjonarnym i OIOM oraz zapewnią, że wymagana dokumentacja autoryzacji i zgody, lub Zgoda odroczona zostały prawidłowo wypełnione przed włączeniem do badania. Randomizacja będzie prowadzona w stosunku 1:1 do każdego ramienia i zostanie przeprowadzona komputerowo za pośrednictwem internetowego systemu randomizacji. W przypadku odmowy zgody żadne dane nie będą gromadzone, ponieważ IRB nie wyraża zgody na gromadzenie informacji do badań od pacjentów bez wyrażenia zgody.

   Badacz poinformuje zespół kliniczny o przydzieleniu leczenia. Jeśli pacjent zostanie przydzielony do zwykłej opieki, zespół kliniczny będzie postępował zgodnie ze szpitalną ścieżką wstrząsu septycznego. Jeśli pacjent zostanie przydzielony do ramienia potrójnej terapii, zespół kliniczny będzie postępować zgodnie ze szpitalną ścieżką wstrząsu septycznego plus dodatkowo potrójną terapię, jak opisano wcześniej w tym protokole. Przydzielony zespół kliniczny będzie nadal zapewniał pacjentowi wszystkie inne aspekty opieki.

5. Szczegóły koordynacji badania i randomizacji:

   Każdy ośrodek badawczy będzie prowadzony przez wyznaczonego koordynatora ośrodka. Osoby te wezmą udział w sesjach szkoleniowych w zakresie badań w Szpitalu Ogólnym Hamad, a następnie będą szkolić lekarzy i pielęgniarki w swoim ośrodku w zakresie wykonywania wszystkich odpowiednich procedur badawczych.

   Koordynator ośrodka zapewni dostępność przeszkolonych w badaniu lekarzy i pielęgniarek do przeprowadzania interwencji w ramach badania na oddziale ratunkowym, oddziale szpitalnym i OIT oraz będzie odpowiedzialny za zapewnienie, że wymagana dokumentacja badania została prawidłowo wypełniona przed włączeniem do badania.

   Po uzyskaniu zgody kryteria włączenia i inne podstawowe dane zostaną wprowadzone do internetowej aplikacji rejestracyjnej.

   Stosowana będzie losowość bloków warstwowych w stosunku 1:1. Randomizacja zostanie podzielona na warstwy według miejsc badania i zostanie przeprowadzona całkowicie losowo, aby ukryć przydział do grup. Każdemu zarejestrowanemu podmiotowi zostanie nadany numer identyfikacyjny. Jeśli zgoda zostanie odrzucona, zostaną zebrane podstawowe cechy charakterystyczne w celu porównania pacjentów, którzy wzięli udział w badaniu i nie zostali włączeni do badania, aby wykorzystać je do analizy potencjalnego błędu selekcji i określenia możliwości uogólnienia wyników badania.

   Gdy pacjent zostanie przydzielony do grupy potrójnej terapii, koordynator ośrodka poinformuje o tym zespół kliniczny i rozpocznie się interwencja oprócz innych aspektów zwykłej opieki

6. Interwencje studyjne

   1. Dostarczenie protokołu W przypadku skierowania pacjenta do potrójnej terapii zespół badawczy otrzymuje pakiet materiałów do badania. Obejmą one arkusz instrukcji opisujący część protokołu wraz z towarzyszącymi formularzami gromadzenia danych (arkusz blokowy). Podobny formularz zbierania danych, ale bez instrukcji i podpowiedzi, zostanie wykorzystany przez badacza ośrodka w przypadku pacjentów w grupie „zwykłej opieki”, aby zapewnić równoważne gromadzenie danych.

      Jeśli pacjent zostanie przeniesiony z SOR lub oddziału szpitalnego na OIOM, a protokół będzie kontynuowany zgodnie z planem. Pod koniec 7-dniowej interwencji badane leki zostaną przerwane w możliwym zakresie.

   2. Zbierane zmienne danych Dane z badania w obu ramionach będą zbierane przez koordynatora badania jednostkowego zgodnie z protokołem badania, przeglądane przez współpracujących badaczy głównych, a następnie staną się częścią dokumentacji badawczej uczestnika.
7. Zdarzenia niepożądane i związane z chorobą Grupa badawcza będzie odpowiedzialna za powiadomienie DSMB o wszystkich zgłoszonych zdarzeniach niepożądanych zgodnie z definicją i procedurami zawartymi w protokole badania.
8. Gromadzenie danych i rozważania statystyczne Cel nr 1 i Cel nr 2: Korzyści w zakresie śmiertelności i chorobowości: Główne hipotezy, które należy kolejno przetestować w ramach Celu 1, to: Hipoteza 1, że potrójna terapia skutkuje niższą śmiertelnością szpitalną niż zwykła opieka (grupa A vs. ramię B) i; Hipoteza 2, że potrójna terapia powoduje niższą chorobowość szpitalną niż zwykła opieka (ramię A vs. ramię B) Podstawowa hipoteza do przetestowania w ramach Celu 2 jest taka, że ​​potrójna terapia nie powoduje więcej działań niepożądanych niż placebo

9. Wielkość próby Oszacowaliśmy, że w sumie 188 pacjentów da badaniu moc większą niż 80%, aby wykryć względne zmniejszenie ryzyka o około 50% w pierwotnym punkcie końcowym między dwiema grupami, przy założeniu, że śmiertelność w grupie kontrolnej wyniesie około 40 % (na podstawie danych instytucjonalnych i wskaźnika śmiertelności w grupie kontrolnej badania Marik) przy użyciu testu dwustronnego na poziomie istotności 0,05.

   Aby móc przeprowadzić analizę tymczasową po rekrutacji 50% pacjentów, wielkość próby zwiększa się do 190 pacjentów. Zdecydowaliśmy się zarejestrować 212 pacjentów (106 w każdej grupie), aby uwzględnić 10% możliwych wycofań.

10. Plan analizy Badanie ma na celu przetestowanie pierwotnej hipotezy (czy potrójna terapia jest lepsza od zwykłej opieki w leczeniu wstrząsu septycznego).

    1. Analiza opisowa:

       Charakterystyka wyjściowa i dane wynikowe zostaną opisane jako średnia z odchyleniem standardowym dla zmiennych ciągłych, mediana z przedziałem międzykwartylowym dla zmiennych porządkowych i częstości oraz wartości procentowe dla zmiennych kategorycznych. Charakterystyka wyjściowa zostanie porównana między dwoma ramionami, aby zaobserwować równowagę i powodzenie randomizacji. Porównania te nie będą poddawane testom statystycznym; ponieważ takie testy nie są zalecane.

    2. Główny wynik: liczba i odsetek śmiertelności szpitalnej po randomizacji zostaną zgłoszone dla każdej grupy leczenia. Zastosowana zostanie wielowymiarowa regresja logistyczna z skorygowanym wynikiem APACHE II na początku badania. W końcowej analizie hipoteza zerowa zostanie odrzucona, gdy p<0,048. Analiza zostanie przeprowadzona zgodnie z zasadą zamiaru leczenia.
11. Analiza tymczasowa jest planowana po rekrutacji 50% predefiniowanej wielkości próby (po 50 pacjentów w każdej grupie). Decyzja o zakończeniu badania podczas analizy pośredniej będzie oparta na granicy O'Briena-Fleminga i zostanie podjęta przez DSMB zgodnie z protokołem. W związku z tym badanie zostanie zakończone, jeśli dwustronna wartość P testu statystycznego w analizie pośredniej będzie mniejsza niż 0,005, a graniczna wartość P wynosząca 0,048 zostanie zastosowana do testów statystycznych w analizie końcowej. Jeśli interwencja wykaże wyższość kliniczną (zdefiniowaną jako względne zmniejszenie ryzyka o 10% lub więcej) w porównaniu ze zwykłą opieką w analizie tymczasowej, ale nie spełnia kryteriów statystycznych wcześniejszego zakończenia, zostanie przeprowadzona korekta wielkości próby. W takim przypadku wielkość próby zostanie ponownie obliczona na podstawie obserwowanych częstości zdarzeń w obu grupach.