Оценка гидрокортизона, витамина С и тиамина для лечения септического шока (HYVITS)

Критически больные пациенты имеют низкий уровень витамина С в плазме. Кроме того, уровни аскорбиновой кислоты обратно коррелировали с полиорганной дисфункцией. Несколько исследований показали преимущества использования витамина С для лечения пациентов в критическом состоянии; эти преимущества включали дозозависимое снижение оценки по шкале SOFA, более низкие дозы и продолжительность вазопрессоров, а также более низкие потребности в инфузионной терапии. Кроме того, было показано, что внутривенное введение витамина С безопасно и хорошо переносится.

Небольшое исследование показало, что септический шок связан с дефицитом тиамина. Кроме того, рандомизированное контролируемое исследование показало, что внутривенное введение тиамина снижает уровень лактата и смертность в подгруппе пациентов с дефицитом тиамина. Однако это преимущество не наблюдалось у всей популяции, участвовавшей в исследовании.

Недавнее исследование изучало эффект раннего лечения пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком комбинацией гидрокортизона, витамина С и тиамина и продемонстрировало значительное снижение смертности, а также предотвращение прогрессирования органной недостаточности. В этом исследовании было высказано предположение, что эта комбинация трех агентов работает синергетически. Применение гидрокортизона в сочетании с витамином С увеличит транспорт витамина С в клетки; поскольку было показано, что провоспалительные цитокины снижают экспрессию переносчика-2 натрия-витамина С (SVCT2), в то время как глюкокортикоиды увеличивают экспрессию SVCT2. В исследовании in vitro комбинация гидрокортизона и витамина С сохраняла эндотелиальную целостность эндотелиальных клеток сосудов легких, подвергшихся воздействию эндотоксинов. С другой стороны, ни один из агентов по отдельности не был эффективен по сравнению с плацебо.

Целью настоящего исследования является изучение клинических преимуществ использования комбинации гидрокортизона, витамина С и тиамина (тройная терапия) для лечения септического шока. Для достижения этой цели мы сравним две альтернативные стратегии лечения: либо тройную терапию, либо обычный уход за пациентами с септическим шоком.

Первая цель: оценить эффективность тройной терапии септического шока Вторая цель: оценить безопасность тройной терапии

1. Места проведения исследования Исследование будет проводиться в двух больницах (4 отделения интенсивной терапии) по всему Государству Катар. Все участвующие сайты являются частью Hamad Medical Corporation; объекты будут включать MICU и SICU в больнице общего профиля Хамад, а также MICU и SICU в больнице Аль-Вакра.
2. Первоначальный скрининг Первоначальная оценка проводится в отделении неотложной помощи, стационарном отделении, терапевтическом или хирургическом отделении интенсивной терапии после осмотра пациента клинической бригадой. Если первичным диагнозом является септический шок, клиническая бригада будет следовать по пути госпитального септического шока. Диагноз септического шока, а также тип предполагаемой инфекции остается на усмотрение клинической бригады пациента. Начальное лечение в соответствии с схемой лечения септического шока в больнице включает: внутривенное введение жидкости болюсно, кислород (при необходимости) и антибиотики в соответствии с больничными рекомендациями по антибиотикам; и взятие лактата крови, посевов крови и других анализов крови.

3. Набор и подписание согласия Все пациенты, поступающие в отделение неотложной помощи исследовательского центра), стационарное отделение, медицинское или хирургическое отделение интенсивной терапии и с диагнозом септический шок, будут приглашены для участия в исследовании. Каждый сайт будет следовать рекомендациям Министерства здравоохранения Катара, MRC и IRB в отношении авторизации HIPAA, информированного согласия и использования отсроченного согласия. Перед получением согласия или отказа все потенциальные субъекты должны пройти стандартные процедуры управления уходом.

   Клиническая бригада получит согласие потенциального субъекта или законного представителя (LAR) / семьи (устно, но отмеченное отделением неотложной помощи, стационарным отделением, поставщиком SICU или SICU в форме скрининга), чтобы к ним обратился представитель исследования для участия. Это позволит избежать принуждения «холодных звонков», которое могло бы произойти, если бы непосредственный контакт членов исследовательской группы был первоначальным методом оценки готовности к зачислению. Если такое согласие будет получено, обученный представитель исследования свяжется с потенциальным субъектом для получения письменного разрешения и согласия.

   В ситуациях, когда потенциальный субъект не может предоставить письменное разрешение и согласие, а его LAR/семья недоступны, допускается использование отложенного согласия. Центры будут добиваться отказа от согласия в соответствии с местными стандартами и процедурами. Подробное описание набора и подписания согласия доступно в протоколе исследования, утвержденном IRB.

4. Рандомизация и начало исследования. Исследователи гарантируют, что врачи (члены исследовательской группы) доступны для назначения исследуемых вмешательств (тройная терапия) в отделении неотложной помощи, стационарном отделении и отделении интенсивной терапии, а также гарантируют, что необходимая документация, подтверждающая разрешение и согласие, или Отсроченное согласие были должным образом заполнены до включения в исследование. Рандомизация будет 1:1 в каждой группе и будет выполняться компьютером через веб-систему рандомизации. Если в согласии отказано, данные не будут собираться, поскольку IRB не одобряет сбор информации для исследований от пациентов, если согласие не предоставлено.

   Исследователь исследования проинформирует клиническую группу, как только будет назначено распределение лечения. Если субъекту назначен обычный уход, клиническая бригада будет следовать пути госпитального септического шока. Если субъекту назначена группа тройной терапии, клиническая бригада будет следовать пути септического шока в больнице плюс добавление тройной терапии, как описано ранее в этом протоколе. Назначенная клиническая бригада будет продолжать оказывать все другие аспекты помощи субъекту.

5. Детали координации исследования и рандомизации:

   Каждый исследовательский центр будет возглавляться назначенным координатором сайта. Эти люди будут посещать учебные занятия в больнице общего профиля Хамад, а затем они, в свою очередь, будут обучать врачей и медсестер на своем объекте выполнению всех соответствующих процедур обучения.

   Координатор исследовательского центра гарантирует, что врачи и медсестры, прошедшие обучение, будут доступны для проведения исследуемых вмешательств в отделении неотложной помощи, стационарном отделении и отделении интенсивной терапии, и будет нести ответственность за то, чтобы необходимая для исследования документация была должным образом заполнена до включения в исследование.

   После получения согласия критерии включения и другие исходные данные будут введены в веб-приложение для регистрации.

   Будет использоваться стратифицированная блочная рандомизация в соотношении 1:1. Рандомизация будет стратифицирована по исследовательским центрам и будет осуществляться полностью случайным образом, чтобы скрыть распределение по группам. Каждому зарегистрированному субъекту будет присвоен идентификационный номер. Если в согласии отказано, будут собраны исходные характеристики для сравнения пациентов, которые участвовали и не участвовали в исследовании, которые будут использоваться для анализа потенциальной систематической ошибки отбора и для определения обобщаемости результатов исследования.

   Как только пациент будет назначен на группу тройной терапии, координатор центра проинформирует клиническую бригаду, и вмешательство начнется в дополнение к другим аспектам обычного ухода.

6. Исследовательские вмешательства

   1. Доставка протокола Когда субъекту назначается тройная терапия, исследовательская группа получает пакет материалов исследования. Они будут включать в себя инструкцию, в которой описывается часть протокола с соответствующими формами сбора данных (схема). Аналогичная форма сбора данных, но без инструкций или подсказок, будет использоваться исследователем на месте для субъектов в группе «обычного ухода», чтобы обеспечить эквивалентный сбор данных.

      Если субъект переведен из отделения неотложной помощи или стационара в отделение интенсивной терапии, протокол будет продолжаться, как и планировалось. В конце 7-дневного вмешательства прием исследуемых препаратов будет прекращен, насколько это возможно.

   2. Собранные переменные данных Данные исследования в обеих группах будут собираться координатором единичного исследования в соответствии с протоколом исследования, просматриваться соосновными исследователями и затем станут частью истории исследования субъекта.
7. Нежелательные явления и события, связанные с заболеванием. Исследовательская группа будет нести ответственность за уведомление DSMB обо всех зарегистрированных НЯ в соответствии с определением и процедурами, указанными в протоколе исследования.
8. Сбор данных и статистические соображения Цель № 1 и цель № 2: преимущества в отношении смертности и заболеваемости. Основными гипотезами, подлежащими последовательной проверке в рамках задачи 1, являются: рука Б) и; Гипотеза 2 о том, что тройная терапия приводит к более низкой госпитальной заболеваемости, чем обычное лечение (группа A по сравнению с группой B). Основная гипотеза, подлежащая проверке в рамках цели 2, заключается в том, что тройная терапия вызывает не больше побочных эффектов, чем плацебо.

9. Размер выборки Мы подсчитали, что в общей сложности 188 пациентов дадут исследованию мощность более 80 % для выявления снижения относительного риска примерно на 50 % в первичном исходе между двумя группами, предполагая, что смертность в контрольной группе будет около 40. % (на основе институциональных данных и уровня смертности в контрольной группе исследования Marik) с использованием двустороннего теста при уровне значимости 0,05.

   Чтобы иметь возможность провести промежуточный анализ после набора 50% пациентов, размер выборки был увеличен до 190 пациентов. Мы решили зарегистрировать 212 пациентов (по 106 в каждой группе), чтобы учесть 10% возможных отказов.

10. План анализа Исследование предназначено для проверки основной гипотезы (преимущество тройной терапии по сравнению с обычным лечением септического шока).

    1. Описательный анализ:

       Исходные характеристики и исходные данные будут описаны как среднее значение со стандартным отклонением для непрерывных переменных, медиана с межквартильным диапазоном для порядковых переменных и частоты и проценты для категориальных переменных. Исходные характеристики будут сравниваться между двумя группами для соблюдения баланса и успеха рандомизации. Эти сравнения не будут подвергаться статистической проверке; поскольку такие тесты не рекомендуются.

    2. Первичный результат: число и процент госпитальной летальности после рандомизации будут сообщаться для каждой группы лечения. Будет использоваться многомерная логистическая регрессия с поправкой на балл APACHE II на исходном уровне. При окончательном анализе нулевая гипотеза будет отвергнута при p<0,048. Анализ будет проводиться в соответствии с принципом намерения лечить.
11. Промежуточный анализ планируется после набора 50% заранее определенного размера выборки (50 пациентов в каждой группе). Решение о прекращении исследования при промежуточном анализе будет основано на границе О'Брайена-Флеминга и будет принято DSMB в соответствии с протоколом. Таким образом, исследование будет прекращено, если двустороннее значение P статистического теста при промежуточном анализе будет меньше 0,005, а граничное значение P, равное 0,048, будет использоваться для статистического тестирования при окончательном анализе. Если вмешательство показывает клиническое превосходство (определяемое как снижение относительного риска на 10% или более) по сравнению с обычным лечением при промежуточном анализе, но не соответствует статистическим критериям досрочного прекращения, будет проведена корректировка размера выборки. В этом случае размер выборки будет пересчитан на основе наблюдаемой частоты событий в обеих группах.