패혈성 쇼크 치료를 위한 하이드로코르티손, 비타민 C 및 티아민의 평가 (HYVITS)

중환자는 혈장 비타민 C 수치가 낮습니다. 또한 아스코르브산 수치는 다기관 기능 장애와 반비례 관계가 있었습니다. 여러 연구에서 중환자 치료에 비타민 C를 사용하는 이점이 있음을 보여주었습니다. 이러한 이점에는 SOFA 점수의 용량 의존적 감소, 승압제 용량 및 지속 시간 감소, 수액 소생술 요구 사항 감소 등이 포함됩니다. 또한 정맥 주사 비타민 C는 안전하고 견딜 수 있는 것으로 나타났습니다.

소규모 연구에서 패혈성 쇼크가 티아민 결핍과 관련이 있음이 입증되었습니다. 또한, 무작위 대조 시험에서 정맥 티아민이 티아민 결핍 환자의 하위 그룹에서 젖산 수치와 사망률을 감소시키는 것으로 나타났습니다. 그러나 이러한 이점은 연구의 전체 모집단에서 관찰되지 않았습니다.

최근 연구에서는 히드로코르티손, 비타민 C, 티아민의 조합으로 중증 패혈증 및 패혈성 쇼크 환자의 조기 치료 효과를 조사한 결과 장기 부전 진행을 예방할 뿐만 아니라 사망률을 크게 감소시키는 것으로 나타났습니다. 본 연구에서는 세 가지 약제의 조합이 시너지 효과를 발휘한다고 제안되었습니다. 비타민 C와 함께 하이드로코르티손을 사용하면 비타민 C가 세포로 이동하는 것이 증가합니다. 전 염증성 사이토카인은 나트륨-비타민 C 수송체-2(SVCT2)의 발현을 감소시키는 반면 글루코코르티코이드는 SVCT2 발현을 증가시키는 것으로 나타났기 때문입니다. 체외 연구에서 하이드로코르티손과 비타민 C의 조합은 내독소에 노출된 폐 혈관 내피 세포의 내피 완전성을 보존했습니다. 다른 한편, 제제 단독은 플라시보와 비교하여 효과적이지 않았다.

현재 연구의 목적은 패혈성 쇼크 관리를 위해 히드로코르티손, 비타민 C 및 티아민(삼중 요법)의 조합을 사용하는 것의 임상적 이점을 탐색하는 것입니다. 이 목표를 달성하기 위해 패혈성 쇼크 환자의 삼중 요법 또는 일반 치료의 두 가지 대체 치료 전략을 비교할 것입니다.

첫 번째 목표: 패혈성 쇼크에 대한 삼중 요법의 효과를 평가하기 위함입니다. 두 번째 목표: 삼중 요법의 안전성을 평가하기 위함입니다.

1. 연구 장소 연구는 카타르 주 전역에 걸쳐 2개의 병원(4개의 중환자실)에서 실시될 것입니다. 모든 참여 사이트는 Hamad Medical Corporation의 일부입니다. 사이트에는 Hamad General Hospital의 MICU 및 SICU와 Al Wakra 병원의 MICU 및 SICU가 포함됩니다.
2. 초기 선별 초기 평가는 임상 팀이 환자를 평가한 후 ED, 입원 환자 병동, 내과 또는 외과 중환자실에서 실시됩니다. 일차 진단이 패혈성 쇼크인 경우 임상 팀은 병원 패혈성 쇼크 경로를 따를 것입니다. 패혈성 쇼크의 진단과 의심되는 감염의 유형은 환자의 임상 팀의 재량에 맡깁니다. 병원 패혈성 쇼크 경로에 따른 초기 관리에는 다음이 포함됩니다. 혈액 젖산염, 혈액 배양 및 기타 혈액 검사를 받습니다.

3. 모집 및 동의 서명 연구 사이트의 ED), 입원 환자 병동, 내과 또는 외과 중환자실에 출석하고 패혈성 쇼크 진단을 받은 모든 환자에게 연구 참여를 요청합니다. 각 사이트는 HIPAA 승인, 정보에 입각한 동의 및 유예 동의 사용에 관한 카타르 공중 보건부, MRC 및 IRB 지침을 따릅니다. 동의 또는 포기를 얻기 전에 모든 잠재적 피험자는 치료 관리 절차의 표준을 받게 됩니다.

   임상 팀은 참여를 위해 연구 담당자가 접근할 잠재적 피험자 또는 법적 대리인(LAR)/가족 동의서(구두로, 선별 검사 양식에 ED, 입원 환자 병동, MICU 또는 SICU 제공자가 명시함)를 얻을 것입니다. 이렇게 하면 연구팀 구성원의 직접 접촉이 등록 의향을 평가하는 초기 방법인 경우 발생할 수 있는 "콜드 콜" 강압을 피할 수 있습니다. 그러한 동의를 얻은 경우, 훈련된 연구 대표자가 잠재적 피험자에게 접근하여 서면 승인 및 동의를 얻을 것입니다.

   잠재적 피험자가 서면 승인 및 동의를 제공할 수 없고 LAR/가족을 사용할 수 없는 상황에서는 유예 동의를 사용할 수 있습니다. 사이트는 현지 표준 및 절차에 따라 이 동의 포기를 추구합니다. 모집 및 동의 서명에 대한 자세한 설명은 IRB에서 승인한 연구 프로토콜에서 확인할 수 있습니다.

4. 무작위 배정 및 연구 시작 조사관은 의사(연구 팀 구성원)가 ED, 입원 환자 병동 및 ICU에서 연구 개입(3중 요법)을 처방할 수 있는지 확인하고 승인 및 동의에 대한 필수 문서를 보장합니다. 또는 연구에 등록하기 전에 유예 동의가 적절하게 완료되었습니다. 무작위화는 각 팔에 1:1로 이루어지며 웹 기반 무작위화 시스템을 통해 컴퓨터로 수행됩니다. 동의가 거부되면 IRB는 동의가 제공되지 않은 환자로부터 연구를 위한 정보 수집을 승인하지 않으므로 데이터가 수집되지 않습니다.

   연구 조사자는 치료 할당이 지정되자마자 임상 팀에 알릴 것입니다. 피험자가 일반적인 치료에 배정되면 임상 팀은 병원 패혈성 쇼크 경로를 따를 것입니다. 피험자가 3중 요법 부문에 할당된 경우 임상 팀은 병원 패혈성 쇼크 경로와 이 프로토콜에서 이전에 설명한 대로 3중 요법을 추가합니다. 배정된 임상 팀은 피험자에게 치료의 다른 모든 측면을 계속 제공할 것입니다.

5. 연구 조정 및 무작위화 세부사항:

   각 연구 사이트는 지정된 사이트 코디네이터가 이끌 것입니다. 이러한 개인은 Hamad 종합 병원에서 연구 교육 세션에 참석한 다음 해당 사이트에서 의사와 간호사를 교육하여 모든 관련 연구 절차를 수행합니다.

   현장 코디네이터는 연구 교육을 받은 의사와 간호사가 ED, 입원환자 병동 및 ICU에서 연구 중재를 수행할 수 있도록 보장하고 연구에 등록하기 전에 연구 필수 문서가 적절하게 완료되었는지 확인할 책임이 있습니다.

   동의를 얻으면 포함 기준 및 기타 기본 데이터가 웹 기반 등록 신청서에 입력됩니다.

   층화 블록 무작위화는 1:1의 비율로 사용됩니다. 무작위화는 연구 기관별로 계층화되며 그룹 할당을 숨기기 위해 완전히 무작위로 수행됩니다. 등록된 각 피험자에게는 식별 번호가 할당됩니다. 동의가 거부되면 잠재적인 선택 비뚤림 분석에 사용하기 위해 연구에 등록한 환자와 등록하지 않은 환자를 비교하고 연구 결과의 일반화 가능성을 결정하기 위해 기본 특성을 수집합니다.

   환자가 삼중 요법 부문에 할당되면 현장 코디네이터가 임상 팀에 알리고 일반적인 치료의 다른 측면과 함께 중재가 시작됩니다.

6. 연구 개입

   1. 프로토콜 전달 피험자가 삼중 요법에 배정되면 연구 팀은 연구 자료 패킷을 받습니다. 여기에는 데이터 수집 양식(플로시트)과 함께 프로토콜 암을 설명하는 지침 시트가 포함됩니다. 유사한 데이터 수집 양식이지만 지침이나 프롬프트가 없는 경우 사이트 조사관은 동등한 데이터 수집을 보장하기 위해 '일반적인 관리' 부문의 피험자에 대해 사용할 것입니다.

      피험자가 ED 또는 입원 환자 병동에서 ICU로 이송되는 경우 프로토콜은 계획대로 계속됩니다. 7일 개입이 끝나면 연구 약물을 가능한 한 중단합니다.

   2. 수집된 데이터 변수 두 팔의 연구 데이터는 연구 프로토콜에 따라 단위 연구 코디네이터가 수집하고 공동 1차 조사자가 검토한 다음 피험자의 연구 기록의 일부가 됩니다.
7. 부작용 및 질병 관련 사례 연구 그룹은 연구 프로토콜의 정의 및 절차에 따라 보고된 모든 AE에 대해 DSMB에 알릴 책임이 있습니다.
8. 데이터 수집 및 통계적 고려 사항 목표 #1 및 목표 #2: 사망 및 이환율 혜택: 목표 1의 일부로 순차적으로 테스트할 기본 가설은 다음과 같습니다. . 암 B) 및; 가설 2: 3중 요법이 일반 치료보다 병원 이환율이 낮다는 것(A군 대 B군) 목표 2의 일부로 테스트할 1차 가설은 3중 요법이 위약보다 더 이상 부작용을 일으키지 않는다는 것입니다.

9. 표본 크기 우리는 총 188명의 환자가 대조군의 사망률이 약 40%일 것이라고 가정하고 두 군 사이의 1차 결과에서 약 50%의 상대적 위험 감소를 감지하기 위해 연구에서 80% 이상의 검정력을 제공할 것으로 추정했습니다. % (Marik 연구의 대조군에서 기관 데이터 및 사망률 기준) 유의 수준 0.05에서 양측 테스트를 사용합니다.

   환자의 50%를 모집한 후 중간 분석을 수행할 수 있도록 샘플 크기를 190명의 환자로 늘렸습니다. 우리는 10%의 철회 가능성을 설명하기 위해 212명의 환자(각 그룹에 106명)를 등록하기로 결정했습니다.

10. 분석 계획 임상시험은 1차 가설(패혈성 쇼크 치료에 대한 일반적인 치료보다 삼중 요법이 우수한지 여부)을 테스트하도록 설계되었습니다.

    1. 기술 분석:

       기준선 특성 및 결과 데이터는 연속 변수에 대한 표준 편차가 있는 평균값, 서수 변수에 대한 사분위수 범위가 있는 중앙값, 범주형 변수에 대한 빈도 및 백분율로 설명됩니다. 균형과 무작위화의 성공을 관찰하기 위해 두 팔 ​​사이의 기본 특성을 비교합니다. 이러한 비교는 통계 테스트를 거치지 않습니다. 이러한 테스트는 권장되지 않습니다.

    2. 1차 결과: 무작위화 후 병원 사망률의 수와 백분율이 각 치료 그룹에 대해 보고됩니다. 기준선에서 APACHE II 점수에 맞게 조정된 다변량 로지스틱 회귀 분석이 사용됩니다. 최종 분석에서 귀무가설은 p<0.048일 때 기각됩니다. 분석은 치료 의도 원칙에 따라 수행됩니다.
11. 사전 정의된 샘플 크기의 50%(각 그룹에 50명의 환자)를 모집한 후 중간 분석을 계획합니다. 중간 분석에서 연구 종료 결정은 O'Brien-Fleming 경계를 기반으로 하며 프로토콜에 따라 DSMB에서 결정합니다. 따라서 중간 분석에서 통계 검정의 양측 P 값이 0.005 미만이면 연구를 종료하고 최종 분석에서 통계 검정을 위해 경계 P 값을 0.048로 사용합니다. 개입이 중간 분석에서 일반적인 치료와 비교하여 임상적 우월성(상대적 위험 감소가 10% 이상으로 정의됨)을 나타내지만 조기 종료에 대한 통계적 기준을 충족하지 않는 경우, 표본 크기 조정이 수행됩니다. 이 경우 샘플 크기는 두 그룹에서 관찰된 이벤트 비율을 기반으로 다시 계산됩니다.