Hydrokortisonin, C-vitamiinin ja tiamiinin arviointi septisen shokin hoitoon (HYVITS)

Kriittisesti sairaiden potilaiden plasman C-vitamiinitasot ovat alhaiset. Lisäksi askorbiinihappotasot korreloivat käänteisesti usean elimen toimintahäiriön kanssa. Useat tutkimukset ovat osoittaneet C-vitamiinin käytön hyödyn kriittisesti sairaiden potilaiden hoidossa; Näitä etuja olivat annoksesta riippuvainen SOFA-pistemäärän lasku, pienemmät vasopressoriannokset ja kesto sekä pienemmät nesteen elvytystarpeet. Lisäksi suonensisäisen C-vitamiinin on osoitettu olevan turvallinen ja siedettävä.

Pieni tutkimus osoitti, että septinen sokki liittyy tiamiinin puutteeseen. Lisäksi satunnaistettu kontrolloitu tutkimus on osoittanut, että suonensisäinen tiamiini on vähentänyt laktaattitasoja ja kuolleisuutta potilaiden alaryhmässä, jolla on tiamiinin puutos. Tätä hyötyä ei kuitenkaan havaittu koko tutkimuksen populaatiossa.

Äskettäisessä tutkimuksessa tarkasteltiin vaikeaa sepsis- ja septistä sokkia sairastavien potilaiden varhaisen hoidon vaikutusta hydrokortisonin, C-vitamiinin ja tiamiinin yhdistelmällä ja osoitti merkittävän kuolleisuuden vähenemisen sekä elinten vajaatoiminnan etenemisen estämisen. Tässä tutkimuksessa on ehdotettu, että tämä kolmen aineen yhdistelmä toimii synergistisesti. Hydrokortisonin käyttö yhdessä C-vitamiinin kanssa lisää C-vitamiinin kuljetusta soluihin; koska tulehdusta edistävien sytokiinien on osoitettu vähentävän natrium-C-kuljettaja-2:n (SVCT2) ilmentymistä, kun taas glukokortikoidit lisäävät SVCT2:n ilmentymistä. In vitro -tutkimuksessa hydrokortisonin ja C-vitamiinin yhdistelmä säilytti endotoksiineille altistuneiden keuhkojen verisuonten endoteelisolujen endoteelin eheyden. Toisaalta kumpikaan aine ei yksinään ollut tehokas verrattuna lumelääkkeeseen.

Tämän tutkimuksen tavoitteena on tutkia hydrokortisonin, C-vitamiinin ja tiamiinin yhdistelmän (kolmoishoito) käytön kliinisiä etuja septisen shokin hoidossa. Tämän tavoitteen saavuttamiseksi vertaamme kahta vaihtoehtoista hoitostrategiaa, joko kolmoishoitoa tai tavallista hoitoa potilailla, joilla on septinen sokki.

Ensimmäinen tavoite: Arvioida kolmoishoidon tehokkuutta septisessä sokissa Toinen tavoite: Arvioida kolmoishoidon turvallisuutta

1. Tutkimuspaikat Tutkimus suoritetaan kahdessa sairaalassa (4 tehohoitoyksikköä) kaikkialla Qatarin osavaltiossa. Kaikki osallistuvat sivustot ovat osa Hamad Medical Corporationia; kohteisiin kuuluvat Hamadin yleissairaalan MICU ja SICU sekä Al Wakra Hospitalin MICU ja SICU.
2. Alkuseulonta Alkuarviointi suoritetaan päivystysosastolla, potilasosastolla, lääketieteellisen tai kirurgisen tehohoidon osastolla sen jälkeen, kun kliininen tiimi on arvioinut potilaan. Jos ensisijainen diagnoosi on septinen sokki, kliininen ryhmä seuraa sairaalan septisen shokin reittiä. Septisen sokin diagnoosi ja epäillyn infektion tyyppi jätetään potilaan kliinisen tiimin harkintaan. Sairaalan septisen sokkireitin mukainen alkuhoito sisältää: IV-nesteiden boluksen, hapen (tarvittaessa) ja antibiootin antamisen sairaalan antibioottiohjeiden mukaisesti; ja veren laktaatin, veriviljelmien ja muiden verikokeiden ottaminen.

3. Rekrytointi ja suostumuksen allekirjoittaminen Kaikki potilaat, jotka saapuvat tutkimuspaikan päivystykseen), osastolle, lääketieteelliseen tai kirurgiseen tehohoitoon ja joilla on diagnosoitu septinen sokki, otetaan tutkimukseen osallistumista varten. Jokainen sivusto noudattaa Qatarin kansanterveysministeriön, MRC:n ja IRB:n ohjeita, jotka koskevat HIPAA:n valtuutusta, tietoista suostumusta ja lykätyn suostumuksen käyttöä. Ennen suostumuksen tai luopumisen saamista kaikille mahdollisille koehenkilöille suoritetaan tavanomaiset hoidon hallintamenettelyt.

   Kliininen työryhmä hankkii mahdollisen tutkittavan tai laillisesti valtuutetun edustajan (LAR)/perhesopimuksen (suullisesti, mutta ED, sairaalaosaston, MICU:n tai SICU:n tarjoajan seulontalomakkeella merkitsemä), jota tutkimuksen edustaja ottaa yhteyttä osallistuakseen. Tämä välttää "kylmän kutsun" pakottamisen, jota voisi esiintyä, jos tutkimusryhmän jäsenten suora yhteydenotto oli ensimmäinen menetelmä ilmoittautumishalukkuuden arvioinnissa. Jos tämä sopimus saadaan, koulutettu tutkimuksen edustaja ottaa yhteyttä mahdolliseen tutkittavaan saadakseen kirjallisen luvan ja suostumuksen.

   Tilanteissa, joissa mahdollinen tutkittava ei pysty antamaan kirjallista valtuutusta ja suostumusta, eikä hänen LAR-jäsenensä/perheensä ole käytettävissä, on sallittua käyttää lykättyä suostumusta. Sivustot hakevat tätä suostumuksesta luopumista paikallisten standardien ja menettelyjen mukaisesti. Yksityiskohtainen kuvaus rekrytoinnista ja suostumuksen allekirjoittamisesta on saatavilla IRB:n hyväksymässä tutkimusprotokollassa

4. Satunnaistaminen ja tutkimuksen aloittaminen Tutkijat varmistavat, että lääkärit (tutkimusryhmän jäsenet) ovat käytettävissä määräämään tutkimustoimenpiteitä (kolmioterapiaa) päivystysosastolla, potilasosastolla ja teho-osastolla, ja varmistavat, että vaadittavat asiakirjat valtuutusta ja suostumuksesta, tai lykätty suostumus on täytetty asianmukaisesti ennen tutkimukseen ilmoittautumista. Satunnaistaminen tapahtuu 1:1 molempiin käsivarsiin ja se tehdään tietokoneella web-pohjaisen satunnaistusjärjestelmän kautta. Jos suostumus evätään, tietoja ei kerätä, koska IRB ei hyväksy tietojen keräämistä potilailta tutkimusta varten, jos suostumusta ei anneta.

   Tutkimuksen tutkija ilmoittaa kliiniselle ryhmälle heti, kun hoitojako on määrätty. Jos koehenkilö määrätään tavanomaiseen hoitoon, kliininen ryhmä seuraa sairaalan septisen shokin reittiä. Jos koehenkilö on määrätty kolmoishoitoryhmään, kliininen ryhmä seuraa sairaalan septisen shokin reittiä ja lisää kolmoishoitoa, kuten on kuvattu aiemmin tässä protokollassa. Nimetty kliininen tiimi jatkaa kaikkien muiden hoidon näkökohtien tarjoamista tutkittavalle.

5. Tutkimuksen koordinoinnin ja satunnaistamisen yksityiskohdat:

   Jokaista tutkimuspaikkaa johtaa nimetty paikkakoordinaattori. Nämä henkilöt osallistuvat Hamadin yleissairaalan opintokoulutuksiin, minkä jälkeen he vuorostaan ​​kouluttavat lääkäreitä ja sairaanhoitajia suorittamaan kaikki asiaankuuluvat tutkimustoimenpiteet.

   Kohteen koordinaattori varmistaa, että tutkimukseen koulutetut lääkärit ja sairaanhoitajat ovat käytettävissä suorittamaan tutkimustoimenpiteitä päivystysosastolla, sairaalaosastolla ja teho-osastolla, ja on vastuussa siitä, että tutkimuksen edellyttämät asiakirjat on täytetty asianmukaisesti ennen tutkimukseen ilmoittautumista.

   Kun suostumus on saatu, osallistumiskriteerit ja muut perustiedot syötetään verkkopohjaiseen ilmoittautumishakemukseen.

   Stratifikoitua lohkosatunnaistusta käytetään suhteessa 1:1. Satunnaistaminen ositetaan tutkimuspaikkojen mukaan ja tehdään täysin satunnaisesti ryhmien jakamisen piilottamiseksi. Jokaiselle ilmoittautuneelle annetaan tunnusnumero. Jos suostumus evätään, lähtötilanteen ominaisuudet kerätään tutkimukseen osallistuneiden ja osallistumattomien potilaiden vertailua varten, jotta voidaan analysoida mahdollista valintaharhaa ja määrittää tutkimustulosten yleistettävyys.

   Kun potilas on määrätty kolmoishoitoon, paikan koordinaattori ilmoittaa asiasta kliiniselle tiimille ja interventio alkaa muiden tavanomaisen hoidon osa-alueiden lisäksi.

6. Tutki interventioita

   1. Protokollan toimitus Kun kohde on määrätty kolmoisterapiaan, tutkimusryhmä saa paketin opintomateriaaleja. Niihin kuuluu ohjelehti, jossa hahmotellaan protokollavarsi ja mukana tulevat tiedonkeruulomakkeet (vuotaulukko). Tutkimuspaikan tutkija käyttää samanlaista tiedonkeruulomaketta, mutta ilman ohjeita tai kehotteita "tavanomaisen hoidon" ryhmän koehenkilöille varmistaakseen vastaavan tiedonkeruun.

      Jos tutkittava siirretään päivystys- tai vuodeosastolta teho-osastolle ja protokolla jatkuu suunnitellusti. 7 päivän interventiojakson päätyttyä tutkimuslääkkeet lopetetaan mahdollisuuksien mukaan.

   2. Kerätyt datamuuttujat Yksikkötutkimuksen koordinaattori kerää tutkimustiedot molemmista haaroista tutkimusprotokollan mukaisesti, tutkijat tarkistavat ne, ja niistä tulee sitten osa koehenkilön tutkimustietoa.
7. Haittatapahtumat ja sairauteen liittyvät tapahtumat Tutkimusryhmä on vastuussa DSMB:lle ilmoittamisesta kaikista raportoiduista haittavaikutuksista tutkimusprotokollan määritelmän ja menettelyjen mukaisesti.
8. Tiedonkeruu ja tilastolliset näkökohdat Tavoite #1 ja Tavoite #2: Kuolleisuus- ja sairastuvuusedut: Ensisijaiset hypoteesit, jotka testataan peräkkäin osana tavoitetta 1, ovat: Hypoteesi 1, että kolmoishoito johtaa pienempään sairaalakuolleisuuteen kuin tavallisessa hoidossa (käsi A vs. käsivarsi B) ja; Hypoteesi 2, että kolmoishoito johtaa tavallista hoitoa pienempään sairaalasairauteen (käsi A vs. käsi B) Tavoitteen 2 osana testattava ensisijainen hypoteesi on, että kolmoishoito ei aiheuta enempää haittavaikutuksia kuin lumelääke

9. Otoskoko Arvioimme, että yhteensä 188 potilasta antaa tutkimukselle yli 80 %:n tehon havaita noin 50 %:n suhteellinen riskin pieneneminen ensisijaisessa tuloksessa kahden haaran välillä olettaen, että kuolleisuus kontrollihaarassa on noin 40 % (perustuu laitostietoihin ja kuolleisuuteen Marik-tutkimuksen kontrolliryhmässä) käyttämällä kaksipuolista testiä merkitsevyystasolla 0,05.

   Jotta välianalyysi voitaisiin tehdä 50 %:n potilaista rekrytoinnin jälkeen, otoskoko kasvatetaan 190 potilaaseen. Päätimme rekisteröidä 212 potilasta (106 kussakin ryhmässä), jotta 10 % mahdollisista vetäytymisasteista olisi mahdollista.

10. Analyysisuunnitelma Tutkimus on suunniteltu testaamaan ensisijainen hypoteesi (onko kolmoishoito parempi kuin tavallinen hoito septisen sokin hoidossa).

    1. Kuvaava analyysi:

       Perusominaisuuksia ja tulostietoja kuvataan jatkuvien muuttujien keskihajonnan kanssa, järjestysmuuttujien mediaani kvartiilivälillä ja kategoristen muuttujien frekvenssit ja prosenttiosuudet. Perustason ominaisuuksia verrataan kahden haaran välillä tasapainon ja satunnaistamisen onnistumisen havaitsemiseksi. Näitä vertailuja ei testata tilastollisesti; koska tällaisia ​​testejä ei suositella.

    2. Ensisijainen tulos: sairaalakuolleisuuden lukumäärä ja prosenttiosuus satunnaistamisen jälkeen raportoidaan kussakin hoitoryhmässä. Monimuuttujalogistista regressiota käytetään APACHE II -pistemäärän mukaisiksi lähtötilanteessa. Loppuanalyysissä nollahypoteesi hylätään, kun p < 0,048. Analyysi suoritetaan hoitotarkoitusperiaatteen mukaisesti.
11. Välianalyysi suunnitellaan sen jälkeen, kun 50 % ennalta määritetystä otoskoosta on rekrytoitu (50 potilasta kussakin ryhmässä). Päätös tutkimuksen lopettamisesta välianalyysissä perustuu O'Brien-Flemingin rajaan, ja DSMB tekee sen protokollan mukaisesti. Siten tutkimus lopetetaan, jos tilastollisen testin kaksipuolinen P-arvo välianalyysissä on alle 0,005 ja loppuanalyysin tilastolliseen testaukseen käytetään raja-P-arvoa 0,048. Jos interventio osoittaa kliinistä ylivoimaisuutta (määritelty suhteelliseksi riskin pienenemiseksi 10 % tai enemmän) tavalliseen hoitoon verrattuna välianalyysissä, mutta se ei täytä tilastollisia kriteerejä ennenaikaisen lopettamisen kannalta, otoskokoa muutetaan. Tässä tapauksessa otoskoko lasketaan uudelleen molemmissa ryhmissä havaittujen tapahtumien perusteella.