敗血症性ショックの治療のためのヒドロコルチゾン、ビタミン C、およびチアミンの評価 (HYVITS)

重症患者はビタミンCの血漿レベルが低い。さらに、アスコルビン酸レベルは多臓器不全と逆相関していた. いくつかの研究では、重症患者の治療にビタミン C を使用する利点が示されています。これらの利点には、SOFAスコアの用量依存的な減少、昇圧剤の用量と持続時間の短縮、輸液蘇生の必要量の減少が含まれます。 さらに、ビタミン C の静脈内投与は、安全で忍容性があることが示されています。

小規模な研究では、敗血症性ショックがチアミン欠乏症と関連していることが示されました. さらに、無作為対照試験では、静脈内チアミンが乳酸レベルとチアミン欠乏症患者のサブグループの死亡率を低下させたことが示されています。 ただし、この利点は、研究の全集団で観察されたわけではありません。

最近の研究では、ヒドロコルチゾン、ビタミン C、およびチアミンの組み合わせによる重度の敗血症および敗血症性ショックの患者の早期治療の効果が調査され、死亡率の大幅な低下と臓器不全の進行の防止が示されました。 この研究では、この 3 つの薬剤の組み合わせが相乗的に作用することが示唆されています。 ヒドロコルチゾンをビタミン C と組み合わせて使用​​すると、細胞へのビタミン C の輸送が増加します。炎症誘発性サイトカインはナトリウムビタミンCトランスポーター-2（SVCT2）の発現を減少させることが示されているが、グルココルチコイドはSVCT2の発現を増加させることが示されている. in vitro 研究では、ヒドロコルチゾンとビタミン C の組み合わせにより、エンドトキシンにさらされた肺血管内皮細胞の内皮の完全性が維持されました。 一方、いずれかの薬剤単独では、プラセボと比較して効果がありませんでした.

現在の研究の目的は、敗血症性ショックの管理にヒドロコルチゾン、ビタミン C、およびチアミンを組み合わせて使用​​すること (3 剤療法) の臨床的利点を調査することです。 この目的を達成するために、敗血症性ショック患者のトリプル療法または通常のケアの 2 つの代替治療戦略を比較します。

第一の目的: 敗血症性ショックに対する三剤療法の有効性を評価すること第二の目的: 三剤療法の安全性を評価すること

1. 調査場所 調査は、カタール全土の 2 つの病院 (4 つの集中治療室) で実施されます。 参加施設はすべて、Hamad Medical Corporation の一部です。サイトにはハマド総合病院の MICU と SICU、アル ワクラ病院の MICU と SICU が含まれます。
2. 初期スクリーニング 初期評価は、患者が臨床チームによって評価された後、ED、入院病棟、内科または外科集中治療室で行われます。 一次診断が敗血症性ショックである場合、臨床チームは病院の敗血症性ショック経路に従います。 敗血症性ショックの診断と疑われる感染の種類は、患者の臨床チームの裁量に委ねられます。 病院の敗血症性ショック経路による初期管理には、次のものが含まれます。病院の抗生物質ガイドラインに基づいて、IV 液体ボーラス、酸素 (必要な場合)、および抗生物質を投与します。血中乳酸、血液培養、その他の血液検査を行います。

3. 募集および同意署名 研究サイトの救急部、入院病棟、内科または外科集中治療室に来院し、敗血症性ショックと診断されたすべての患者に、研究への参加を求める。 各サイトは、カタールの公衆衛生省、MRC、および HIPAA 承認、インフォームド コンセント、および保留同意の使用に関する IRB のガイドラインに従います。 同意または放棄を得る前に、すべての潜在的な被験者は標準的なケア管理手順を受けます。

   臨床チームは、潜在的な被験者または法的に認可された代理人（LAR）/家族の同意書（口頭で、しかしスクリーニングフォームにED、入院病棟、MICUまたはSICUプロバイダーによって記載されている）を取得し、研究代表者から参加を求められます。 これにより、研究チームのメンバーによる直接の接触が登録の意思を評価する最初の方法であった場合に発生する可能性のある「コールド コール」の強制を回避できます。 その同意が得られた場合、訓練を受けた研究代表者が潜在的な被験者に近づき、書面による承認と同意を得る.

   潜在的な被験者が書面による承認と同意を提供できず、LAR/家族が利用できない状況では、保留同意の使用が許可されます。 サイトは、現地の基準と手順に従って、この同意の放棄を求めます。募集と同意署名の詳細な説明は、IRB によって承認された研究プロトコルで入手できます。

4. 無作為化と試験の開始 治験責任医師は、ED、入院病棟、ICU で医師（治験チームのメンバー）が治験介入（3 剤療法）を処方できることを保証し、承認と同意の必要な文書化を保証します。または延期された同意は、研究への登録前に適切に完了しています。 無作為化は各腕に 1:1 で行われ、ウェブベースの無作為化システムを介してコンピューターによって行われます。 同意が得られない場合、IRB は患者からの研究のための情報収集を承認しないため、データは収集されません。

   治験責任医師は、治療の割り当てが決まり次第、臨床チームに通知します。 被験者が通常のケアに割り当てられている場合、臨床チームは病院の敗血症性ショック経路に従います。 被験者が三重療法アームに割り当てられている場合、臨床チームは、このプロトコルで前述したように、病院の敗血症性ショック経路に加えて三重療法の追加に従います。 割り当てられた臨床チームは、対象者にケアの他のすべての側面を提供し続けます。

5. 調査の調整と無作為化の詳細:

   各試験施設は、指定された施設コーディネーターが主導します。 これらの個人は、ハマド総合病院での研究トレーニング セッションに参加し、次に、関連するすべての研究手順を実行するために、サイトで医師と看護師をトレーニングします。

   施設コーディネーターは、治験訓練を受けた医師と看護師が救急部、入院病棟、ICU で治験介入を実施できるよう確保し、治験に登録する前に治験に必要な書類が適切に作成されていることを保証する責任を負います。

   同意が得られると、包含基準およびその他のベースライン データが Web ベースの登録アプリケーションに入力されます。

   階層化されたブロックのランダム化は、1:1 の比率で使用されます。 無作為化は研究施設によって階層化され、グループの割り当てを隠すために完全に無作為に行われます。 登録された各科目には、識別番号が割り当てられます。 同意が拒否された場合、潜在的な選択バイアスの分析に使用される研究に登録した患者と登録しなかった患者を比較し、研究結果の一般化可能性を判断するために、ベースライン特性が収集されます。

   患者がトリプル セラピー アームに割り当てられると、サイト コーディネーターが臨床チームに通知し、通常のケアの他の側面に加えて介入が開始されます。

6. 研究介入

   1. プロトコルの配信 被験者が三重療法に割り当てられると、研究チームは研究資料のパケットを受け取ります。 これらには、添付のデータ収集フォーム (フローシート) と共にプロトコル アームの概要を説明する指示シートが含まれます。 同等のデータ収集を確実にするために、同様のデータ収集フォームが指示やプロンプトなしで、「通常のケア」アームの被験者に対してサイト調査員によって使用されます。

      対象者が ED または入院病棟から ICU に移され、プロトコルが計画どおりに続行される場合。 7日間の介入の終わりに、治験薬は可能な限り中止されます。

   2. 収集されたデータ変数 両群の研究データは、研究プロトコルに従ってユニット研究コーディネーターによって収集され、共同主任研究者によってレビューされ、その後、被験者の研究記録の一部になります。
7. 有害事象および疾患関連事象 研究グループは、研究プロトコルの定義および手順に従って、報告されたすべての AE について DSMB に通知する責任があります。
8. データ収集と統計的考察 目的 1 と目的 2: 死亡率と罹患率の利点: 目的 1 の一部として順次検証される主要な仮説は次のとおりです: . アーム B) および;仮説 2、その 3 剤併用療法は通常の治療よりも病院での罹患率が低いという結果になる (アーム A とアーム B)

9. サンプルサイズ 対照群の死亡率が約 40 であると仮定すると、合計 188 人の患者が 80% を超える検出力を研究に与え、2 つの群の間の主要転帰で約 50% の相対リスク減少を検出できると推定しました。有意水準0.05での両側検定を使用した％（施設データおよびMarik研究の対照群の死亡率に基づく）。

   患者の 50% を募集した後に中間分析を実行できるようにするために、サンプル サイズを 190 人の患者に増やします。 10% の離脱の可能性を考慮して、212 人の患者 (各グループに 106 人) を登録することにしました。

10. 分析計画 この試験は、一次仮説（敗血症性ショックの治療においてトリプル療法が通常の治療よりも優れているかどうか）を検証するように設計されています。

    1. 記述的分析:

       ベースライン特性と結果データは、連続変数の標準偏差を含む平均、順序変数の四分位範囲の中央値、およびカテゴリ変数の度数とパーセンテージとして説明されます。 ベースライン特性は、バランスと無作為化の成功を観察するために 2 つのアーム間で比較されます。 これらの比較は、統計テストの対象にはなりません。そのようなテストは推奨されません。

    2. 主要な結果：無作為化後の病院死亡率の数と割合は、各治療群について報告されます。 ベースラインでのAPACHE IIスコアを調整して、多変量ロジスティック回帰を使用します。 最終分析で、p<0.048 の場合、帰無仮説は棄却されます。 分析は、原則を治療する意図に従って実行されます。
11. 事前定義されたサンプル サイズの 50% (各グループで 50 人の患者) の募集後に中間分析が計画されています。 中間分析で研究を終了する決定は、オブライエンとフレミングの境界に基づいており、プロトコルに従って DSMB によって行われます。 したがって、中間分析での統計検定の両側 P 値が 0.005 未満の場合、研究は終了し、0.048 の境界 P 値が最終分析での統計検定に使用されます。 介入が中間解析で通常のケアと比較して臨床的優位性 (10% 以上の相対リスク低減と定義) を示しているが、早期終了の統計的基準を満たしていない場合、サンプル サイズの調整が行われます。 この場合、両方のグループで観測されたイベント率に基づいて、サンプル サイズが再計算されます。