Evaluación de hidrocortisona, vitamina C y tiamina para el tratamiento del shock séptico (HYVITS)

Los pacientes en estado crítico tienen niveles plasmáticos bajos de vitamina C. Además, los niveles de ácido ascórbico se correlacionaron inversamente con la disfunción multiorgánica. Varios estudios han demostrado el beneficio del uso de la vitamina C para el tratamiento de pacientes en estado crítico; estos beneficios incluyeron una disminución dependiente de la dosis en la puntuación SOFA, dosis y duración más bajas de vasopresores y requisitos más bajos de reanimación con líquidos. Además, se ha demostrado que la vitamina C intravenosa es segura y tolerable.

Un pequeño estudio demostró que el shock séptico está asociado con la deficiencia de tiamina. Además, un ensayo controlado aleatorizado ha demostrado que la tiamina intravenosa ha disminuido los niveles de lactato y la mortalidad en un subgrupo de pacientes con deficiencia de tiamina. Sin embargo, este beneficio no se observó en toda la población del estudio.

Un estudio reciente examinó el efecto del tratamiento temprano de pacientes con sepsis grave y shock séptico con una combinación de hidrocortisona, vitamina C y tiamina y demostró una reducción significativa de la mortalidad, además de prevenir la progresión de la insuficiencia orgánica. En este estudio, se ha sugerido que esta combinación de los tres agentes funciona de manera sinérgica. El uso de hidrocortisona en combinación con vitamina C aumentará el transporte de vitamina C a las células; ya que las citocinas proinflamatorias han demostrado disminuir la expresión del transportador-2 de sodio-vitamina C (SVCT2) mientras que los glucocorticoides aumentan la expresión de SVCT2. En un estudio in vitro, una combinación de hidrocortisona y vitamina C preservó la integridad endotelial de las células endoteliales vasculares pulmonares expuestas a endotoxinas. Por otro lado, ninguno de los dos agentes por sí solo fue eficaz en comparación con el placebo.

El objetivo del presente estudio es explorar los beneficios clínicos del uso de una combinación de hidrocortisona, vitamina C y tiamina (terapia triple) para el manejo del shock séptico. Para lograr este objetivo, compararemos dos estrategias alternativas de tratamiento, ya sea la triple terapia o la atención habitual en pacientes con shock séptico.

Primer objetivo: Evaluar la efectividad de la triple terapia para el shock séptico Segundo objetivo: Evaluar la seguridad de la triple terapia

1. Sitios de estudio El estudio se llevará a cabo en dos hospitales (4 unidades de cuidados intensivos) en todo el Estado de Qatar. Todos los sitios participantes son parte de Hamad Medical Corporation; los sitios incluirán la MICU y la SICU en el Hospital General Hamad y la MICU y la SICU en el Hospital Al Wakra.
2. Evaluación inicial La evaluación inicial se llevará a cabo en el servicio de urgencias, sala de hospitalización, unidad de cuidados intensivos médicos o quirúrgicos después de que el equipo clínico haya evaluado al paciente. Si el diagnóstico principal es shock séptico, el equipo clínico seguirá la vía del shock séptico del hospital. El diagnóstico de shock séptico así como el tipo de infección sospechada quedará a criterio del equipo clínico del paciente. El manejo inicial de acuerdo con la vía de choque séptico del hospital incluye: administración de bolos de líquidos por vía intravenosa, oxígeno (si es necesario) y antibióticos según las pautas de antibióticos del hospital; y toma de lactato en sangre, hemocultivos y otros análisis de sangre.

3. Reclutamiento y firma de consentimiento Todos los pacientes que se presenten en el servicio de urgencias del sitio del estudio, sala de hospitalización, unidad de cuidados intensivos médicos o quirúrgicos y diagnosticados con shock séptico serán contactados para participar en el estudio. Cada sitio seguirá las pautas del Ministerio de Salud Pública de Qatar, MRC y el IRB con respecto a la autorización HIPAA, el consentimiento informado y el uso del Consentimiento diferido. Antes de obtener el consentimiento o la renuncia, todos los sujetos potenciales se someterán a procedimientos de gestión de atención estándar.

   El equipo clínico obtendrá el acuerdo del sujeto potencial o representante legalmente autorizado (LAR)/familia (verbalmente, pero notado por el proveedor de ED, sala de pacientes hospitalizados, MICU o SICU en el formulario de selección) para ser contactado por el representante del estudio para participar. Esto evitará la coerción de "llamadas en frío" que podría ocurrir si el contacto directo de los miembros del equipo de investigación fuera el método inicial para evaluar la disposición a inscribirse. Si se obtiene ese acuerdo, un representante capacitado del estudio se acercará al sujeto potencial para obtener la autorización y el consentimiento por escrito.

   En situaciones en las que el sujeto potencial no puede proporcionar autorización y consentimiento por escrito, y su LAR/familia no está disponible, está permitido usar el Consentimiento diferido. Los sitios buscarán esta exención de consentimiento de acuerdo con los estándares y procedimientos locales. La descripción detallada del reclutamiento y la firma del consentimiento están disponibles en el protocolo del estudio aprobado por el IRB.

4. Aleatorización e inicio del estudio Los investigadores se asegurarán de que los médicos (miembros del equipo del estudio) estén disponibles para recetar las intervenciones del estudio (terapia triple) en el servicio de urgencias, la sala de pacientes hospitalizados y la UCI, y se asegurarán de que la documentación requerida de autorización y consentimiento, o el Consentimiento diferido se haya completado correctamente antes de la inscripción en el estudio. La aleatorización será 1:1 en cada brazo y se realizará por computadora a través de un sistema de aleatorización basado en la web. Si se niega el consentimiento, no se recopilarán datos, ya que el IRB no aprueba la recopilación de información de los pacientes para la investigación si no se proporciona el consentimiento.

   El investigador del estudio informará al equipo clínico tan pronto como se asigne la asignación del tratamiento. Si el sujeto es asignado a la atención habitual, el equipo clínico seguirá la vía del shock séptico hospitalario. Si el sujeto se asigna al brazo de terapia triple, el equipo clínico seguirá la vía del shock séptico del hospital más la adición de la terapia triple como se describió anteriormente en este protocolo. El equipo clínico asignado continuará brindando todos los demás aspectos de la atención al sujeto.

5. Detalles de la coordinación y aleatorización del estudio:

   Cada sitio de estudio estará dirigido por un coordinador de sitio designado. Estas personas asistirán a las sesiones de capacitación del estudio en el Hospital General de Hamad y luego, a su vez, capacitarán a médicos y enfermeras en su sitio para ejecutar todos los procedimientos relevantes del estudio.

   El coordinador del sitio se asegurará de que los médicos y enfermeras capacitados en el estudio estén disponibles para realizar las intervenciones del estudio en el servicio de urgencias, la sala de pacientes hospitalizados y la UCI, y será responsable de garantizar que la documentación requerida por el estudio se haya completado correctamente antes de la inscripción en el estudio.

   Una vez que se obtenga el consentimiento, los criterios de inclusión y otros datos de referencia se ingresarán en una solicitud de inscripción basada en la web.

   La aleatorización de bloques estratificados se utilizará en una proporción de 1:1. La aleatorización se estratificará por sitios de estudio y se realizará completamente al azar para ocultar la asignación de grupos. A cada sujeto inscrito se le asignará un número de identificación. Si se niega el consentimiento, se recopilarán las características iniciales para comparar a los pacientes que se inscribieron y los que no se inscribieron en el estudio para utilizarlos en el análisis del posible sesgo de selección y determinar la generalización de los resultados del estudio.

   Una vez que un paciente se asigna al brazo de terapia triple, el coordinador del sitio informará al equipo clínico y comenzará la intervención además de otros aspectos de la atención habitual.

6. Intervenciones del estudio

   1. Entrega del protocolo Cuando se asigna un sujeto a la terapia triple, el equipo de estudio recibe un paquete con los materiales de estudio. Estos incluirán una hoja de instrucciones que describe el brazo del protocolo con los formularios de recopilación de datos adjuntos (diagrama de flujo). El investigador del centro utilizará un formulario de recopilación de datos similar, pero sin instrucciones ni avisos, para los sujetos en el brazo de "atención habitual" para garantizar una recopilación de datos equivalente.

      Si el sujeto es transferido desde el servicio de urgencias o la sala de hospitalización a la UCI y el protocolo continuará según lo planeado. Al final de la intervención de 7 días, los medicamentos del estudio se suspenderán en la medida de lo posible.

   2. Variables de datos recopiladas Los datos del estudio en ambos brazos serán recopilados por el coordinador del estudio de la unidad según el protocolo del estudio, revisados ​​por los co-investigadores principales y luego pasarán a formar parte del registro de investigación del sujeto.
7. Eventos adversos y relacionados con la enfermedad El grupo de investigación será responsable de notificar al DSMB sobre todos los EA notificados según la definición y los procedimientos del protocolo del estudio.
8. Recopilación de datos y consideraciones estadísticas Objetivo n.° 1 y Objetivo n.° 2: Beneficios de mortalidad y morbilidad: Las hipótesis principales que se probarán secuencialmente como parte del Objetivo 1 son: Hipótesis 1, que la terapia triple da como resultado una mortalidad hospitalaria más baja que la atención habitual (brazo A frente a .brazo B) y; Hipótesis 2, que la triple terapia da como resultado una morbilidad hospitalaria más baja que la atención habitual (brazo A frente a brazo B) La hipótesis principal que se probará como parte del Objetivo 2 es que la triple terapia no produce más efectos adversos que el placebo

9. Tamaño de la muestra Estimamos que un total de 188 pacientes le darán al estudio un poder estadístico de más del 80 % para detectar una reducción del riesgo relativo de aproximadamente el 50 % en el resultado primario entre los dos brazos, suponiendo que la mortalidad en el brazo de control sea de alrededor del 40 %. % (basado en datos institucionales y tasa de mortalidad en el grupo de control del estudio de Marik) utilizando una prueba de dos colas con un nivel de significación de 0,05.

   Para poder realizar el análisis intermedio después del reclutamiento del 50% de los pacientes, el tamaño de la muestra se aumenta a 190 pacientes. Decidimos inscribir a 212 pacientes (106 en cada grupo) para dar cuenta del 10% de posibles retiros.

10. Plan de análisis El ensayo está diseñado para probar la hipótesis principal (si la terapia triple es superior a la atención habitual para el tratamiento del shock séptico).

    1. Análisis descriptivo:

       Las características iniciales y los datos de resultado se describirán como media con desviación estándar para variables continuas, mediana con rango intercuartílico para variables ordinales y frecuencias y porcentajes para variables categóricas. Las características de referencia se compararán entre los dos brazos para observar el equilibrio y el éxito de la aleatorización. Estas comparaciones no estarán sujetas a pruebas estadísticas; ya que tales pruebas no se recomiendan.

    2. Resultado primario: se informará el número y el porcentaje de mortalidad hospitalaria después de la aleatorización para cada grupo de tratamiento. Se utilizará una regresión logística multivariada con la puntuación APACHE II ajustada al inicio del estudio. En el análisis final, la hipótesis nula será rechazada cuando p<0.048. El análisis se realizará de acuerdo con el principio de intención de tratar.
11. El análisis intermedio está planificado después del reclutamiento del 50% del tamaño de muestra predefinido (50 pacientes en cada grupo). La decisión de terminar el estudio en el análisis intermedio se basará en el límite de O'Brien-Fleming y será tomada por el DSMB según el protocolo. Por lo tanto, el estudio finalizará si el valor P bilateral de la prueba estadística en el análisis intermedio es inferior a 0,005 y se utilizará un valor P límite de 0,048 para la prueba estadística en el análisis final. Si la intervención muestra superioridad clínica (definida como una reducción del riesgo relativo del 10 % o más) en comparación con la atención habitual en el análisis intermedio pero no cumple los criterios estadísticos para la terminación anticipada, se realizará un ajuste del tamaño de la muestra. En este caso, el tamaño de la muestra se recalculará en función de las tasas de eventos observadas en ambos grupos.