Utvärdering av hydrokortison, vitamin C och tiamin för behandling av septisk chock (HYVITS)

Kritiskt sjuka patienter har låga plasmanivåer av vitamin C. Dessutom var askorbinsyranivåer omvänt korrelerade med multiorgandysfunktion. Flera studier har visat fördelen med att använda C-vitamin för behandling av kritiskt sjuka patienter; dessa fördelar inkluderade dosberoende minskning av SOFA-poängen, lägre vasopressordoser och varaktighet samt lägre krav på vätskeupplivning. Dessutom har intravenöst C-vitamin visat sig vara säkert och tolererbart.

En liten studie visade att septisk chock är associerad med tiaminbrist. Dessutom har en randomiserad kontrollerad studie visat att intravenös tiamin har minskat laktatnivåer och dödlighet i en undergrupp av patienter med tiaminbrist. Denna fördel observerades dock inte i hela populationen i studien.

En nyligen genomförd studie undersökte effekten av tidig behandling av patienter med svår sepsis och septisk chock med en kombination av hydrokortison, C-vitamin och tiamin och visade en signifikant minskning av dödligheten samt förhindrade progression av organsvikt. I denna studie har det föreslagits att denna kombination av de tre medlen fungerar synergistiskt. Användningen av hydrokortison i kombination med C-vitamin kommer att öka transporten av C-vitamin in i cellerna; eftersom de pro-inflammatoriska cytokinerna har visat sig minska uttrycket av natrium-vitamin C-transportör-2 (SVCT2) medan glukokortikoider ökar SVCT2-uttrycket. I en in vitro-studie bevarade en kombination av hydrokortison och vitamin C endotelintegriteten hos de lungvaskulära endotelcellerna som exponerades för endotoxiner. Å andra sidan var ingendera medlen ensam effektiv i jämförelse med placebo.

Syftet med den aktuella studien är att utforska de kliniska fördelarna med att använda en kombination av hydrokortison, vitamin C och tiamin (trippelterapi) för hantering av septisk chock. För att uppnå detta mål kommer vi att jämföra två alternativa behandlingsstrategier, antingen trippelterapi eller vanlig vård hos patienter med septisk chock.

Första syftet: Att bedöma effektiviteten av trippelterapin för septisk chock Andra syftet: Att bedöma säkerheten av trippelterapi

1. Studieplatser Studien kommer att genomföras på två sjukhus (4 intensivvårdsavdelningar) i hela staten Qatar. Alla de deltagande platserna är en del av Hamad Medical Corporation; platserna kommer att omfatta MICU och SICU på Hamad General Hospital och MICU och SICU på Al Wakra Hospital.
2. Inledande screening Den initiala bedömningen kommer att ske på akutmottagningen, slutenvården, medicinsk eller kirurgisk intensivvårdsavdelning efter att patienten har bedömts av det kliniska teamet. Om den primära diagnosen är septisk chock kommer det kliniska teamet att följa sjukhusets septiska chockväg. Diagnosen av septisk chock såväl som typen av den misstänkta infektionen kommer att överlåtas till patientens kliniska team. Initial hantering enligt sjukhusets septiska chockväg inkluderar: att ge IV-vätskor bolus, syre (om det behövs) och antibiotika baserat på sjukhusets antibiotikariktlinjer; och tar blodlaktat, blododlingar och andra blodprov.

3. Rekrytering och samtyckessignering Alla patienter som kommer till studieplatsens akutmottagning), slutenvårdsavdelning, medicinsk eller kirurgisk intensivvårdsavdelning och diagnostiserats med septisk chock kommer att kontaktas för deltagande i studien. Varje webbplats kommer att följa ministeriet för folkhälsa i Qatar, MRC och IRB:s riktlinjer angående HIPAA-auktorisering, informerat samtycke och användning av det uppskjutna samtycket. Innan samtycke eller avstående erhålls kommer alla potentiella försökspersoner att genomgå standardförfaranden för vårdhantering.

   Det kliniska teamet kommer att erhålla potentiella försökspersoner eller juridiskt auktoriserad representant (LAR)/familjeöverenskommelse (muntligt, men noterat av akutmottagningen, slutenvårdsavdelningen, MICU eller SICU-leverantören på screeningformuläret) som representanten för studien kontaktar för att delta. Detta kommer att undvika "cold calling" tvång som kan uppstå om direktkontakt av forskargruppsmedlemmar var den första metoden för att bedöma viljan att anmäla sig. Om det avtalet uppnås kommer en utbildad studierepresentant att närma sig den potentiella försökspersonen för att få skriftligt tillstånd och samtycke.

   I situationer där den potentiella försökspersonen inte kan lämna skriftligt tillstånd och samtycke, och deras LAR/familj inte är tillgänglig, är det tillåtet att använda det uppskjutna samtycket. Webbplatserna kommer att söka detta samtycke enligt lokala standarder och förfaranden. Detaljerad beskrivning av rekryteringen och samtyckessignering finns i studieprotokollet som godkänts av IRB

4. Randomisering och initiering av studien Utredarna kommer att säkerställa att läkare (medlemmar i studiegruppen) finns tillgängliga för att ordinera studieinsatserna (trippelterapi) på akutmottagningen, slutenvårdsavdelningen och intensivvårdsavdelningen, och kommer att säkerställa att nödvändig dokumentation av tillstånd och samtycke, eller att det uppskjutna samtycket har slutförts korrekt innan registreringen i studien. Randomisering kommer att vara 1:1 i varje arm och kommer att göras av dator via ett webbaserat randomiseringssystem. Om samtycke vägras kommer inga uppgifter att samlas in, eftersom IRB inte godkänner någon informationsinsamling för forskning från patienterna om samtycke inte lämnas.

   Studieutredaren kommer att informera det kliniska teamet så snart behandlingstilldelningen har tilldelats. Om patienten tilldelas den vanliga vården kommer det kliniska teamet att följa sjukhusets septiska chockväg. Om patienten tilldelas trippelterapiarmen kommer det kliniska teamet att följa sjukhusets septiska chockväg plus tillägget av trippelterapin som beskrivits tidigare i detta protokoll. Det tilldelade kliniska teamet kommer att fortsätta att tillhandahålla alla andra aspekter av vården till ämnet.

5. Studiekoordinering och randomiseringsdetaljer:

   Varje studieplats kommer att ledas av en utsedd platskoordinator. Dessa individer kommer att delta i studieträningssessionerna på Hamad General Hospital och sedan kommer de i sin tur att utbilda läkare och sjuksköterskor på sin plats för att utföra alla relevanta studieprocedurer.

   Platskoordinatorn kommer att försäkra att studieutbildade läkare och sjuksköterskor är tillgängliga för att utföra studieinsatserna på akutmottagningen, slutenvårdsavdelningen och intensivvårdsavdelningen, och kommer att ansvara för att den dokumentation som krävs för studien har slutförts ordentligt innan inskrivningen i studien.

   När samtycket har erhållits kommer inklusionskriterier och annan baslinjedata att läggas in i en webbaserad registreringsansökan.

   Stratifierad blockrandomisering kommer att användas i förhållandet 1:1. Randomisering kommer att stratifieras efter studieplatser och kommer att göras helt slumpmässigt för att dölja grupptilldelning. Varje inskrivet ämne kommer att tilldelas ett identifikationsnummer. Om samtycke vägras kommer baslinjekarakteristika att samlas in för att jämföra patienter som gjorde och inte registrerade sig i studien för att användas för analys av potentiell selektionsbias och för att bestämma studieresultatens generaliserbarhet.

   När en patient har allokerats till trippelterapiarm kommer platskoordinatorn att informera det kliniska teamet och interventionen kommer att påbörjas utöver andra aspekter av vanlig vård

6. Studieinsatser

   1. Protokollleverans När en patient tilldelas trippelterapin får studiegruppen ett paket med studiematerialet. Dessa kommer att innehålla ett instruktionsblad som beskriver protokollarmen med tillhörande datainsamlingsformulär (flödesschema). Ett liknande datainsamlingsformulär men utan instruktioner eller uppmaningar kommer att användas av platsutredaren för försökspersoner i armen "vanlig vård" för att säkerställa likvärdig datainsamling.

      Om patienten överförs från akutmottagningen eller slutenvårdsavdelningen till intensivvårdsavdelningen och protokollet fortsätter som planerat. Vid slutet av den 7 dagar långa interventionen kommer studiemedicinerna att avbrytas i den utsträckning det är möjligt.

   2. Insamlade datavariabler Studiedata i båda armarna kommer att samlas in av enhetsstudiekoordinatorn enligt studieprotokollet, granskas av co-primärutredarna och kommer sedan att bli en del av försökspersonens forskningsregister.
7. Biverkningar och sjukdomsrelaterade händelser Forskargruppen kommer att ansvara för att meddela DSMB om alla rapporterade biverkningar enligt definitionen och procedurerna i studieprotokollet.
8. Datainsamling och statistiska överväganden Mål #1 och Mål #2: Fördelar med dödlighet och sjuklighet: De primära hypoteserna som ska testas sekventiellt som en del av Mål 1 är: Hypotes 1, att trippelterapi resulterar i lägre sjukhusdödlighet än vanlig vård (arm A vs. arm B) och; Hypotes 2, att trippelterapi ger lägre sjuklighet på sjukhus än vanlig vård (arm A vs. arm B) Den primära hypotesen som ska testas som en del av mål 2 är att trippelterapi inte ger fler biverkningar än placebo

9. Provstorlek Vi uppskattade att totalt 188 patienter kommer att ge studien en kraft på mer än 80 % för att upptäcka en relativ riskminskning på cirka 50 % i det primära utfallet mellan de två armarna, förutsatt att dödligheten i kontrollarmen kommer att vara cirka 40 % (baserat på institutionella data och mortalitet i kontrollgruppen i Marik-studien) med ett dubbelsidigt test på signifikansnivån 0,05.

   För att kunna utföra interimsanalysen efter rekrytering av 50 % av patienterna utökas urvalsstorleken till 190 patienter. Vi beslutade att registrera 212 patienter (106 i varje grupp) för att svara för 10 % möjliga uttag.

10. Analysplan Försöket är utformat för att testa den primära hypotesen (om trippelterapi är överlägsen vanlig vård för behandling av septisk chock).

    1. Beskrivande analys:

       Baslinjekarakteristika och utfallsdata kommer att beskrivas som medelvärde med standardavvikelse för kontinuerliga variabler, median med interkvartilintervall för ordinalvariabler och frekvenser och procentsatser för kategoriska variabler. Baslinjeegenskaperna kommer att jämföras mellan de två armarna för att observera balans och framgång med randomisering. Dessa jämförelser kommer inte att utsättas för statistiska tester; eftersom sådana tester inte rekommenderas.

    2. Primärt utfall: antalet och procentandelen av sjukhusdödligheten efter randomisering kommer att rapporteras för varje behandlingsgrupp. En multivariat logistisk regression kommer att användas med justering för APACHE II-poäng vid baslinjen. Vid den slutliga analysen kommer nollhypotesen att förkastas när p<0,048. Analys kommer att utföras enligt intention to treat-principen.
11. Interimanalys planeras efter rekrytering av 50 % av den fördefinierade urvalsstorleken (50 patienter i varje grupp). Beslut om att avsluta studien vid interimsanalysen kommer att baseras på O'Brien-Fleming-gränsen och kommer att fattas av DSMB enligt protokollet. Således kommer studien att avslutas om det tvåsidiga P-värdet för statistiskt test vid interimsanalysen är mindre än 0,005 och ett gränsvärde P-värde på 0,048 kommer att användas för den statistiska testningen vid den slutliga analysen. Om interventionen visar klinisk överlägsenhet (definierad som en relativ riskminskning på 10 % eller mer) jämfört med vanlig vård vid interimsanalysen men inte uppfyller de statistiska kriterierna för tidig avslutning, kommer urvalsstorleksjustering att utföras. I det här fallet kommer urvalsstorleken att beräknas om baserat på de observerade händelsefrekvenserna i båda grupperna.