Evaluering av hydrokortison, vitamin C og tiamin for behandling av septisk sjokk (HYVITS)

Kritisk syke pasienter har lave plasmanivåer av vitamin C. I tillegg var askorbinsyrenivåer omvendt korrelert med multiorgandysfunksjon. Flere studier har vist fordelen med å bruke vitamin C til behandling av kritisk syke pasienter; disse fordelene inkluderte doseavhengig reduksjon i SOFA-skåren, lavere vasopressordoser og varighet, og lavere krav til væskegjenoppliving. I tillegg har intravenøst ​​vitamin C vist seg å være trygt og tolererbart.

En liten studie viste at septisk sjokk er assosiert med tiaminmangel. I tillegg har en randomisert kontrollert studie vist at intravenøs tiamin har redusert laktatnivå og dødelighet i en undergruppe av pasienter med tiaminmangel. Denne fordelen ble imidlertid ikke observert i hele populasjonen av studien.

En fersk studie undersøkte effekten av tidlig behandling av pasienter med alvorlig sepsis og septisk sjokk med en kombinasjon av hydrokortison, vitamin C og tiamin og viste en betydelig reduksjon i dødelighet samt forhindrer progresjon av organsvikt. I denne studien har det blitt antydet at denne kombinasjonen av de tre midlene virker synergistisk. Bruk av hydrokortison i kombinasjon med vitamin C vil øke transporten av vitamin C inn i cellene; siden pro-inflammatoriske cytokiner har vist seg å redusere uttrykket av natrium-vitamin C-transporter-2 (SVCT2) mens glukokortikoider øker SVCT2-ekspresjonen. I en in vitro-studie bevarte en kombinasjon av hydrokortison og vitamin C endotelintegriteten til de lungevaskulære endotelcellene som ble utsatt for endotoksiner. På den annen side var ingen av midlene alene effektive sammenlignet med placebo.

Målet med denne studien er å utforske de kliniske fordelene ved å bruke en kombinasjon av hydrokortison, vitamin C og tiamin (trippelterapi) for behandling av septisk sjokk. For å nå dette målet vil vi sammenligne to alternative behandlingsstrategier, enten trippelterapi eller vanlig behandling hos pasienter med septisk sjokk.

Første mål: Å vurdere effektiviteten av trippelterapi for septisk sjokk Andre mål: å vurdere sikkerheten til trippelterapi

1. Studiesteder Studien vil bli utført på to sykehus (4 intensivavdelinger) over hele staten Qatar. Alle de deltakende nettstedene er en del av Hamad Medical Corporation; nettstedene vil inkludere MICU og SICU ved Hamad General Hospital og MICU og SICU ved Al Wakra Hospital.
2. Innledende screening Den første vurderingen vil finne sted på akuttmottaket, døgnavdeling, medisinsk eller kirurgisk intensivavdeling etter at pasienten er vurdert av det kliniske teamet. Hvis primærdiagnosen er septisk sjokk, vil det kliniske teamet følge sykehuset septisk sjokk. Diagnosen septisk sjokk samt typen av den mistenkte infeksjonen vil bli overlatt til pasientens kliniske team. Innledende behandling i henhold til sykehusets septiske sjokkvei inkluderer: gi IV væskebolus, oksygen (om nødvendig) og antibiotika basert på sykehusets antibiotikaretningslinjer; og tar blodlaktat, blodkulturer og andre blodprøver.

3. Rekruttering og samtykkesignering Alle pasienter som møter til studiestedets ED), døgnavdeling, medisinsk eller kirurgisk intensivavdeling og diagnostisert med septisk sjokk vil bli kontaktet for studiedeltakelse. Hvert nettsted vil følge departementet for folkehelse i Qatar, MRC og IRB-retningslinjene angående HIPAA-autorisasjon, informert samtykke og bruk av det utsatte samtykket. Før samtykke eller fraskrivelse innhentes, vil alle potensielle forsøkspersoner gjennomgå standard prosedyrer for omsorgsbehandling.

   Det kliniske teamet vil innhente en potensiell subjekt eller juridisk autorisert representant (LAR)/familieavtale (muntlig, men notert av akuttmottaket, døgnavdeling, MICU eller SICU-leverandør på screeningskjema) som skal kontaktes av studierepresentanten for å delta. Dette vil unngå "cold calling" tvang som kan oppstå hvis direkte kontakt fra forskningsteammedlemmer var den første metoden for å vurdere vilje til å melde seg på. Hvis denne avtalen oppnås, vil en utdannet studierepresentant henvende seg til det potensielle emnet for å få skriftlig autorisasjon og samtykke.

   I situasjoner der den potensielle forsøkspersonen ikke kan gi skriftlig fullmakt og samtykke, og deres LAR/familie ikke er tilgjengelig, er det tillatt å bruke det utsatte samtykket. Nettsteder vil søke denne samtykkefraskrivelsen i henhold til lokale standarder og prosedyrer. Detaljert beskrivelse av rekruttering og samtykkesignering er tilgjengelig i studieprotokollen godkjent av IRB

4. Randomisering og igangsetting av studien. Etterforskerne vil forsikre seg om at leger (medlemmer av studieteamet) er tilgjengelige for å foreskrive studieintervensjonene (trippelterapi) på akuttmottaket, døgnavdelingen og intensivavdelingen, og vil sørge for at nødvendig dokumentasjon på autorisasjon og samtykke, eller det utsatte samtykket er fullført på riktig måte før påmelding til studiet. Randomisering vil være 1:1 i hver arm og vil gjøres av datamaskin via et nettbasert randomiseringssystem. Dersom samtykke nektes, vil ingen data bli samlet inn, da IRB ikke godkjenner noen informasjonsinnhenting for forskning fra pasientene dersom samtykke ikke er gitt.

   Studieutforskeren vil informere det kliniske teamet så snart behandlingstildelingen er tildelt. Hvis forsøkspersonen blir tildelt vanlig behandling, vil det kliniske teamet følge sykehusets septiske sjokkvei. Hvis forsøkspersonen er tilordnet trippelterapiarmen, vil det kliniske teamet følge sykehusets septiske sjokkvei pluss tillegg av trippelterapien som beskrevet tidligere i denne protokollen. Det tildelte kliniske teamet vil fortsette å gi alle andre aspekter av omsorg til faget.

5. Studiekoordinering og randomiseringsdetaljer:

   Hvert studiested vil bli ledet av en utpekt stedskoordinator. Disse personene vil delta på studietreningsøktene ved Hamad General Hospital, og deretter vil de trene leger og sykepleiere på stedet deres til å utføre alle relevante studieprosedyrer.

   Stedskoordinatoren vil sørge for at studietrente leger og sykepleiere er tilgjengelige for å utføre studieintervensjonene på akuttmottaket, døgnavdelingen og intensivavdelingen, og vil være ansvarlig for å sikre at dokumentasjonen som kreves for studien er riktig fullført før påmelding til studien.

   Når samtykket er innhentet, vil inkluderingskriterier og andre grunndata legges inn i en nettbasert påmeldingssøknad.

   Stratifisert blokkrandomisering vil bli brukt i forholdet 1:1. Randomisering vil bli stratifisert etter studiesteder og vil bli gjort helt tilfeldig for å skjule gruppetildeling. Hvert påmeldte emne vil bli tildelt et identifikasjonsnummer. Hvis samtykke nektes, vil baseline-karakteristikker samles inn for å sammenligne pasienter som deltok og ikke meldte seg på studien, for å bli brukt til analyse av potensiell seleksjonsskjevhet og for å bestemme generaliserbarheten til studieresultatene.

   Når en pasient er allokert til trippelterapiarm, vil stedskoordinatoren informere det kliniske teamet og intervensjonen vil begynne i tillegg til andre aspekter ved vanlig behandling

6. Studieintervensjoner

   1. Protokolllevering Når et emne blir tildelt trippelterapien, mottar studieteamet en pakke med studiemateriellet. Disse vil inkludere et instruksjonsark som skisserer protokollarmen med tilhørende datainnsamlingsskjemaer (flytskjema). Et lignende datainnsamlingsskjema, men uten instruksjoner eller forespørsler, vil bli brukt av stedets etterforsker for forsøkspersoner i "vanlig omsorg"-armen for å sikre tilsvarende datainnsamling.

      Hvis forsøkspersonen overføres fra akuttmottaket eller døgnavdelingen til intensivavdelingen og protokollen vil fortsette som planlagt. På slutten av 7 dagers intervensjon vil studiemedisiner bli seponert i den grad det er mulig.

   2. Datavariabler samlet inn Studiedata i begge armer vil bli samlet inn av enhetsstudiekoordinatoren i henhold til studieprotokollen, gjennomgått av co-primærforskerne, og vil deretter bli en del av forsøkspersonens forskningsrekord.
7. Uønskede og sykdomsrelaterte hendelser Forskningsgruppen vil være ansvarlig for å varsle DSMB om alle rapporterte AE i henhold til definisjonen og prosedyrene i studieprotokollen.
8. Datainnsamling og statistiske betraktninger Mål #1 og Mål #2: Fordeler ved dødelighet og sykelighet: De primære hypotesene som skal testes sekvensielt som en del av mål 1 er: Hypotese 1, at trippelterapi resulterer i lavere sykehusdødelighet enn vanlig behandling (arm A vs. arm B) og; Hypotese 2, at trippelterapi resulterer i lavere sykehussykelighet enn vanlig behandling (arm A vs. arm B) Den primære hypotesen som skal testes som en del av mål 2 er at trippelterapi ikke gir flere bivirkninger enn placebo

9. Prøvestørrelse Vi estimerte at totalt 188 pasienter vil gi studien mer enn 80 % kraft til å oppdage en relativ risikoreduksjon på omtrent 50 % i primærutfallet mellom de to armene, forutsatt at dødeligheten i kontrollarmen vil være rundt 40 % (basert på institusjonelle data og dødelighet i kontrollgruppen til Marik-studien) ved bruk av en tosidig test på signifikansnivå på 0,05.

   For å kunne utføre interimanalysen etter rekruttering av 50 % av pasientene, økes utvalgsstørrelsen til 190 pasienter. Vi bestemte oss for å registrere 212 pasienter (106 i hver gruppe) for å stå for 10 % mulige uttak.

10. Analyseplan Forsøket er designet for å teste den primære hypotesen (om trippelterapi er bedre enn vanlig behandling for behandling av septisk sjokk).

    1. Beskrivende analyse:

       Baseline-karakteristikker og utfallsdata vil bli beskrevet som gjennomsnitt med standardavvik for kontinuerlige variabler, median med interkvartilområde for ordinalvariabler og frekvenser og prosenter for kategoriske variabler. Grunnlinjekarakteristikkene vil bli sammenlignet mellom de to armene for å observere balanse og suksessen med randomisering. Disse sammenligningene vil ikke bli gjenstand for statistisk testing; da slike tester ikke anbefales.

    2. Primært utfall: antall og prosentandel av sykehusdødelighet etter randomisering vil bli rapportert for hver behandlingsgruppe. En multivariat logistisk regresjon vil bli brukt med justert for APACHE II-score ved baseline. Ved den endelige analysen vil nullhypotesen bli forkastet når p<0,048. Analyse vil bli utført i henhold til intention to treat-prinsippet.
11. Interimanalyse planlegges etter rekruttering av 50 % av forhåndsdefinert utvalgsstørrelse (50 pasienter i hver gruppe). Beslutning om å avslutte studien ved interimanalysen vil være basert på O'Brien-Fleming-grensen og vil bli tatt av DSMB i henhold til protokollen. Dermed vil studien avsluttes dersom den tosidige P-verdien for statistisk test ved interimanalysen er mindre enn 0,005 og en grense-P-verdi på 0,048 vil bli brukt for den statistiske testingen ved den endelige analysen. Hvis intervensjonen viser klinisk overlegenhet (definert som en relativ risikoreduksjon på 10 % eller mer) sammenlignet med vanlig behandling ved interimanalysen, men ikke oppfyller de statistiske kriteriene for tidlig avslutning, vil prøvestørrelsesjustering bli utført. I dette tilfellet vil prøvestørrelsen bli beregnet på nytt basert på de observerte hendelsesratene i begge gruppene.