Avaliação da Hidrocortisona, Vitamina C e Tiamina no Tratamento do Choque Séptico (HYVITS)

Pacientes gravemente enfermos têm baixos níveis plasmáticos de vitamina C. Além disso, os níveis de ácido ascórbico foram inversamente correlacionados com a disfunção de múltiplos órgãos. Vários estudos têm demonstrado o benefício do uso da Vitamina C no tratamento de pacientes críticos; esses benefícios incluíram diminuição dependente da dose no escore SOFA, menores doses e duração do vasopressor e menores necessidades de ressuscitação com fluidos. Além disso, a vitamina C intravenosa demonstrou ser segura e tolerável.

Um pequeno estudo demonstrou que o choque séptico está associado à deficiência de tiamina. Além disso, um estudo controlado randomizado mostrou que a tiamina intravenosa diminuiu os níveis de lactato e a mortalidade em um subgrupo de pacientes com deficiência de tiamina. No entanto, esse benefício não foi observado em toda a população do estudo.

Um estudo recente examinou o efeito do tratamento precoce de pacientes com sepse grave e choque séptico com uma combinação de hidrocortisona, vitamina C e tiamina e demonstrou uma redução significativa na mortalidade, bem como na prevenção da progressão da falência de órgãos. Neste estudo, foi sugerido que esta combinação dos três agentes funciona sinergicamente. O uso de hidrocortisona em combinação com vitamina C aumentará o transporte de vitamina C para as células; já que as citocinas pró-inflamatórias demonstraram diminuir a expressão do transportador de sódio-vitamina C-2 (SVCT2) enquanto os glicocorticóides aumentam a expressão de SVCT2. Em um estudo in vitro, uma combinação de hidrocortisona e vitamina C preservou a integridade endotelial das células endoteliais vasculares pulmonares expostas a endotoxinas. Por outro lado, nenhum dos agentes isoladamente foi eficaz em comparação com o placebo.

O objetivo do presente estudo é explorar os benefícios clínicos do uso de uma combinação de hidrocortisona, vitamina C e tiamina (terapia tripla) para o tratamento do choque séptico. Para atingir esse objetivo, compararemos duas estratégias alternativas de tratamento, terapia tripla ou tratamento usual em pacientes com choque séptico.

Primeiro objetivo: Avaliar a eficácia da terapia tripla para choque séptico Segundo objetivo: Avaliar a segurança da terapia tripla

1. Locais de estudo O estudo será realizado em dois hospitais (4 unidades de terapia intensiva) em todo o estado do Catar. Todos os sites participantes fazem parte da Hamad Medical Corporation; os locais incluirão a MICU e a SICU no Hamad General Hospital e a MICU e a SICU no Al Wakra Hospital.
2. Triagem inicial A avaliação inicial será realizada no pronto-socorro, enfermaria, unidade de terapia intensiva médica ou cirúrgica após o paciente ter sido avaliado pela equipe clínica. Se o diagnóstico primário for choque séptico, a equipe clínica seguirá a via de choque séptico hospitalar. O diagnóstico de choque séptico, assim como o tipo de infecção suspeita, ficará a critério da equipe clínica do paciente. O manejo inicial de acordo com a via de choque séptico hospitalar inclui: administração de fluidos IV em bolus, oxigênio (se necessário) e antibiótico com base nas diretrizes de antibióticos do hospital; e tomar lactato sanguíneo, hemoculturas e outros exames de sangue.

3. Recrutamento e assinatura de consentimento Todos os pacientes que se apresentarem no DE do local do estudo, enfermaria, unidade de terapia intensiva médica ou cirúrgica e diagnosticados com choque séptico serão abordados para participação no estudo. Cada local seguirá as diretrizes do Ministério da Saúde Pública do Catar, do MRC e do IRB em relação à autorização da HIPAA, consentimento informado e uso do Consentimento Diferido. Antes de obter consentimento ou renúncia, todos os sujeitos em potencial passarão por procedimentos padrão de gerenciamento de cuidados.

   A equipe clínica obterá o paciente em potencial ou representante legalmente autorizado (LAR)/acordo familiar (verbalmente, mas anotado pelo departamento de emergência, enfermaria, MICU ou provedor de UTI no formulário de triagem) para ser abordado pelo representante do estudo para participar. Isso evitará a coerção de "chamada fria" que poderia ocorrer se o contato direto dos membros da equipe de pesquisa fosse o método inicial de avaliar a disposição de se inscrever. Se esse acordo for obtido, um representante treinado do estudo abordará o sujeito em potencial para obter autorização e consentimento por escrito.

   Nas situações em que o potencial sujeito não puder fornecer autorização e consentimento por escrito, e seu LAR/família não estiver disponível, é permitido usar o Consentimento Diferido. Os centros buscarão esta isenção de consentimento de acordo com os padrões e procedimentos locais. A descrição detalhada do recrutamento e a assinatura do consentimento estão disponíveis no protocolo do estudo aprovado pelo IRB

4. Randomização e início do estudo Os investigadores garantirão que os médicos (membros da equipe do estudo) estejam disponíveis para prescrever as intervenções do estudo (terapia tripla) no pronto-socorro, na enfermaria de internação e na UTI, e garantirão a documentação necessária de autorização e consentimento, ou o Consentimento Diferido foram devidamente preenchidos antes da inscrição no estudo. A randomização será de 1:1 em cada braço e será feita por computador por meio de um sistema de randomização baseado na web. Se o consentimento for recusado, nenhum dado será coletado, pois o IRB não aprova nenhuma coleta de informações para pesquisa dos pacientes se o consentimento não for fornecido.

   O investigador do estudo informará a equipe clínica assim que a alocação do tratamento for atribuída. Caso o sujeito seja encaminhado para os cuidados habituais, a equipe clínica seguirá a via do choque séptico hospitalar. Se o sujeito for designado para o braço de terapia tripla, a equipe clínica seguirá o caminho do choque séptico hospitalar mais a adição da terapia tripla conforme descrito anteriormente neste protocolo. A equipe clínica designada continuará a fornecer todos os outros aspectos do atendimento ao paciente.

5. Detalhes da coordenação e randomização do estudo:

   Cada local de estudo será conduzido por um coordenador de local designado. Esses indivíduos participarão das sessões de treinamento do estudo no Hamad General Hospital e, por sua vez, treinarão médicos e enfermeiros em suas instalações para executar todos os procedimentos relevantes do estudo.

   O coordenador do local garantirá que os médicos e enfermeiras treinados no estudo estejam disponíveis para realizar as intervenções do estudo no pronto-socorro, na enfermaria e na UTI, e será responsável por garantir que a documentação necessária do estudo tenha sido devidamente preenchida antes da inscrição no estudo.

   Assim que o consentimento for obtido, os critérios de inclusão e outros dados básicos serão inseridos em um aplicativo de inscrição baseado na web.

   A randomização em blocos estratificados será utilizada na proporção de 1:1. A randomização será estratificada por locais de estudo e será feita completamente ao acaso para ocultar a alocação do grupo. A cada disciplina inscrita será atribuído um número de identificação. Se o consentimento for recusado, as características iniciais serão coletadas para comparar os pacientes que se inscreveram e não se inscreveram no estudo para serem usadas para análise de possível viés de seleção e para determinar a generalização dos resultados do estudo.

   Assim que um paciente for alocado para o braço de terapia tripla, o coordenador do local informará a equipe clínica e a intervenção começará, além de outros aspectos do atendimento usual

6. Intervenções do estudo

   1. Entrega do protocolo Quando um sujeito é designado para a terapia tripla, a equipe do estudo recebe um pacote com os materiais do estudo. Isso incluirá uma folha de instruções que descreve o braço do protocolo com os formulários de coleta de dados (fluxograma) que o acompanham. Um formulário de coleta de dados semelhante, mas sem instruções ou prompts, será usado pelo investigador do centro para indivíduos no braço de 'cuidados habituais' para garantir coleta de dados equivalente.

      Se o sujeito for transferido do pronto-socorro ou enfermaria de internação para a UTI, o protocolo continuará conforme planejado. No final da intervenção de 7 dias, os medicamentos do estudo serão descontinuados na medida do possível.

   2. Variáveis ​​de dados coletados Os dados do estudo em ambos os braços serão coletados pelo coordenador do estudo da unidade de acordo com o protocolo do estudo, revisados ​​pelos investigadores co-primários e, então, se tornarão parte do registro de pesquisa do sujeito.
7. Eventos adversos e relacionados à doença O grupo de pesquisa será responsável por notificar o DSMB sobre todos os EAs relatados conforme a definição e os procedimentos do protocolo do estudo.
8. Coleta de dados e considerações estatísticas Objetivo #1 e Objetivo #2: Benefícios de mortalidade e morbidade: As hipóteses primárias a serem testadas sequencialmente como parte do Objetivo 1 são: Hipótese 1, que a terapia tripla resulta em menor mortalidade hospitalar do que o tratamento usual (braço A vs . braço B) e; Hipótese 2, que a terapia tripla resulta em menor morbidade hospitalar do que o tratamento usual (braço A vs. braço B) A principal hipótese a ser testada como parte do Objetivo 2 é que a terapia tripla não resulta em mais efeitos adversos do que o placebo

9. Tamanho da amostra Estimamos que um total de 188 pacientes dará ao estudo um poder superior a 80% para detectar uma redução de risco relativo de aproximadamente 50% no desfecho primário entre os dois braços, assumindo que a mortalidade no braço de controle será de cerca de 40 % (com base em dados institucionais e taxa de mortalidade no grupo de controle do estudo de Marik) usando um teste bilateral com nível de significância de 0,05.

   Para poder realizar a análise interina após o recrutamento de 50% dos pacientes, o tamanho da amostra é aumentado para 190 pacientes. Decidimos inscrever 212 pacientes (106 em cada grupo) para contabilizar 10% de possíveis desistências.

10. Plano de análise O estudo foi desenvolvido para testar a hipótese primária (se a terapia tripla é superior aos cuidados usuais para tratamento de choque séptico).

    1. Análise descritiva:

       As características basais e os dados dos resultados serão descritos como média com desvio padrão para variáveis ​​contínuas, mediana com intervalo interquartílico para variáveis ​​ordinais e frequências e porcentagens para variáveis ​​categóricas. As características basais serão comparadas entre os dois braços para observar o equilíbrio e o sucesso da randomização. Essas comparações não serão submetidas a testes estatísticos; como tais testes não são recomendados.

    2. Desfecho primário: o número e a porcentagem de mortalidade hospitalar após a randomização serão relatados para cada grupo de tratamento. Uma regressão logística multivariada será usada com ajuste para o escore APACHE II no início do estudo. Na análise final, a hipótese nula será rejeitada quando p<0,048. A análise será realizada de acordo com o princípio da intenção de tratar.
11. A análise interina é planejada após o recrutamento de 50% do tamanho da amostra pré-definida (50 pacientes em cada grupo). A decisão de encerrar o estudo na análise intermediária será baseada no limite O'Brien-Fleming e será tomada pelo DSMB de acordo com o protocolo. Assim, o estudo será encerrado se o valor P bilateral do teste estatístico na análise intermediária for menor que 0,005 e um valor P limite de 0,048 será usado para o teste estatístico na análise final. Se a intervenção mostrar superioridade clínica (definida como redução do risco relativo de 10% ou mais) em comparação com os cuidados habituais na análise interina, mas não atender aos critérios estatísticos para término precoce, o ajuste do tamanho da amostra será realizado. Nesse caso, o tamanho da amostra será recalculado com base nas taxas de eventos observadas em ambos os grupos.