Bewertung von Hydrocortison, Vitamin C und Thiamin zur Behandlung von septischem Schock (HYVITS)

Kritisch kranke Patienten haben niedrige Vitamin-C-Plasmaspiegel. Außerdem korrelierten die Ascorbinsäurespiegel umgekehrt mit einer Funktionsstörung mehrerer Organe. Mehrere Studien haben den Nutzen der Verwendung von Vitamin C zur Behandlung kritisch kranker Patienten gezeigt; Zu diesen Vorteilen gehörten eine dosisabhängige Abnahme des SOFA-Scores, niedrigere Vasopressordosen und -dauer sowie ein geringerer Flüssigkeitsbedarf für die Wiederbelebung. Darüber hinaus hat sich intravenöses Vitamin C als sicher und verträglich erwiesen.

Eine kleine Studie zeigte, dass ein septischer Schock mit einem Thiaminmangel verbunden ist. Darüber hinaus hat eine randomisierte kontrollierte Studie gezeigt, dass intravenöses Thiamin bei einer Untergruppe von Patienten mit Thiaminmangel die Laktatspiegel und die Sterblichkeit verringert hat. Dieser Vorteil wurde jedoch nicht in der gesamten Studienpopulation beobachtet.

Eine kürzlich durchgeführte Studie untersuchte die Wirkung einer frühen Behandlung von Patienten mit schwerer Sepsis und septischem Schock mit einer Kombination aus Hydrocortison, Vitamin C und Thiamin und zeigte eine signifikante Verringerung der Sterblichkeit sowie die Verhinderung des Fortschreitens von Organversagen. In dieser Studie wurde vorgeschlagen, dass diese Kombination der drei Wirkstoffe synergistisch wirkt. Die Verwendung von Hydrocortison in Kombination mit Vitamin C erhöht den Transport von Vitamin C in die Zellen; da die entzündungsfördernden Zytokine gezeigt haben, dass sie die Expression des Natrium-Vitamin-C-Transporters-2 (SVCT2) verringern, während Glukokortikoide die SVCT2-Expression erhöhen. In einer In-vitro-Studie bewahrte eine Kombination aus Hydrocortison und Vitamin C die endotheliale Integrität der Endothelzellen der Lungengefäße, die Endotoxinen ausgesetzt waren. Andererseits war keiner der Wirkstoffe allein im Vergleich zu Placebo wirksam.

Ziel der aktuellen Studie ist es, den klinischen Nutzen einer Kombination aus Hydrocortison, Vitamin C und Thiamin (Dreifachtherapie) zur Behandlung des septischen Schocks zu untersuchen. Um dieses Ziel zu erreichen, werden wir zwei alternative Behandlungsstrategien vergleichen, entweder Dreifachtherapie oder übliche Behandlung bei Patienten mit septischem Schock.

Erstes Ziel: Bewertung der Wirksamkeit der Triple-Therapie bei septischem Schock Zweites Ziel: Bewertung der Sicherheit der Triple-Therapie

1. Studienorte Die Studie wird in zwei Krankenhäusern (4 Intensivstationen) im gesamten Bundesstaat Katar durchgeführt. Alle teilnehmenden Standorte sind Teil der Hamad Medical Corporation; Zu den Standorten gehören die MICU und SICU im Hamad General Hospital und die MICU und SICU im Al Wakra Hospital.
2. Erstuntersuchung Die Erstuntersuchung findet in der Notaufnahme, der stationären Abteilung, der medizinischen oder chirurgischen Intensivstation statt, nachdem der Patient vom klinischen Team untersucht wurde. Wenn die Primärdiagnose ein septischer Schock ist, folgt das klinische Team dem septischen Schockpfad des Krankenhauses. Die Diagnose eines septischen Schocks sowie die Art der vermuteten Infektion liegen im Ermessen des klinischen Teams des Patienten. Die anfängliche Behandlung gemäß dem septischen Schockpfad des Krankenhauses umfasst: Gabe von intravenösem Flüssigkeitsbolus, Sauerstoff (falls erforderlich) und Antibiotika gemäß den Antibiotikarichtlinien des Krankenhauses; und Entnahme von Blutlaktat, Blutkulturen und anderen Bluttests.

3. Rekrutierung und Unterzeichnung der Einverständniserklärung Alle Patienten, die sich in der Notaufnahme, der stationären Abteilung, der medizinischen oder chirurgischen Intensivstation des Studienzentrums vorstellen und bei denen ein septischer Schock diagnostiziert wurde, werden zur Teilnahme an der Studie aufgefordert. Jeder Standort wird die Richtlinien des Ministeriums für öffentliche Gesundheit in Katar, MRC und IRB in Bezug auf die HIPAA-Zulassung, Einwilligung nach Aufklärung und Verwendung der aufgeschobenen Einwilligung befolgen. Vor Einholung der Einwilligung oder Verzichtserklärung werden alle potenziellen Probanden standardmäßigen Behandlungsverfahren unterzogen.

   Das klinische Team holt potenzielle Probanden oder gesetzlich bevollmächtigte Vertreter (LAR)/Familienvereinbarungen ein (mündlich, aber vom ED, der stationären Station, dem MICU- oder SICU-Anbieter auf dem Screening-Formular vermerkt), die vom Studienvertreter zur Teilnahme angesprochen werden. Dadurch wird ein „Cold Calling“-Zwang vermieden, der auftreten könnte, wenn der direkte Kontakt durch die Mitglieder des Forschungsteams die anfängliche Methode zur Beurteilung der Aufnahmebereitschaft wäre. Wenn diese Zustimmung erteilt wird, wird sich ein geschulter Studienvertreter an den potenziellen Probanden wenden, um eine schriftliche Genehmigung und Zustimmung zu erhalten.

   In Situationen, in denen das potenzielle Subjekt keine schriftliche Genehmigung und Zustimmung erteilen kann und seine LAR/Familie nicht verfügbar ist, ist es zulässig, die verzögerte Zustimmung zu verwenden. Die Standorte werden diesen Einwilligungsverzicht gemäß den lokalen Standards und Verfahren beantragen. Eine detaillierte Beschreibung der Rekrutierung und der Unterzeichnung der Einwilligung ist im vom IRB genehmigten Studienprotokoll verfügbar

4. Randomisierung und Studienbeginn Die Prüfärzte stellen sicher, dass Ärzte (Mitglieder des Studienteams) zur Verfügung stehen, um die Studieninterventionen (Dreifachtherapie) in der Notaufnahme, der stationären Station und der Intensivstation zu verschreiben, und stellen sicher, dass die erforderliche Dokumentation der Genehmigung und Zustimmung, oder die aufgeschobene Zustimmung wurden vor der Aufnahme in die Studie ordnungsgemäß ausgefüllt. Die Randomisierung erfolgt 1:1 in jeden Arm und erfolgt per Computer über ein webbasiertes Randomisierungssystem. Wenn die Zustimmung verweigert wird, werden keine Daten gesammelt, da das IRB keine Informationssammlung für Forschungszwecke von den Patienten genehmigt, wenn die Zustimmung nicht erteilt wird.

   Der Studienprüfer wird das klinische Team informieren, sobald die Behandlungszuteilung erfolgt ist. Wenn der Proband der üblichen Behandlung zugewiesen wird, folgt das klinische Team dem septischen Schockpfad des Krankenhauses. Wenn das Subjekt dem Dreifachtherapiearm zugeordnet wird, folgt das klinische Team dem septischen Schockpfad des Krankenhauses plus der Hinzufügung der Dreifachtherapie, wie zuvor in diesem Protokoll beschrieben. Das zugewiesene klinische Team wird weiterhin alle anderen Aspekte der Versorgung des Patienten übernehmen.

5. Details zur Studienkoordination und Randomisierung:

   Jeder Studienstandort wird von einem designierten Standortkoordinator geleitet. Diese Personen nehmen an den Studientrainings im Hamad General Hospital teil und schulen dann wiederum Ärzte und Krankenschwestern an ihrem Standort, um alle relevanten Studienverfahren durchzuführen.

   Der Standortkoordinator stellt sicher, dass in der Studie ausgebildete Ärzte und Krankenschwestern zur Verfügung stehen, um die Studieneingriffe in der Notaufnahme, der stationären Abteilung und der Intensivstation durchzuführen, und ist dafür verantwortlich, dass die für die Studie erforderlichen Unterlagen vor der Aufnahme in die Studie ordnungsgemäß ausgefüllt wurden.

   Sobald die Einwilligung eingeholt wurde, werden Einschlusskriterien und andere Basisdaten in einen webbasierten Registrierungsantrag eingegeben.

   Es wird eine stratifizierte Blockrandomisierung im Verhältnis 1:1 verwendet. Die Randomisierung erfolgt stratifiziert nach Studienzentren und erfolgt vollständig nach dem Zufallsprinzip, um die Gruppenzuordnung zu verschleiern. Jedem eingeschriebenen Fach wird eine Identifikationsnummer zugeteilt. Wenn die Zustimmung verweigert wird, werden Baseline-Merkmale gesammelt, um Patienten zu vergleichen, die sich in die Studie aufgenommen haben und nicht, um sie für die Analyse einer möglichen Auswahlverzerrung zu verwenden und um die Verallgemeinerbarkeit der Studienergebnisse zu bestimmen.

   Sobald ein Patient dem Dreifachtherapie-Arm zugewiesen wurde, informiert der Standortkoordinator das klinische Team und die Intervention beginnt zusätzlich zu anderen Aspekten der üblichen Versorgung

6. Studieninterventionen

   1. Lieferung des Protokolls Wenn ein Proband der Dreifachtherapie zugewiesen wird, erhält das Studienteam ein Paket mit den Studienmaterialien. Dazu gehört ein Anweisungsblatt, das den Protokollarm mit begleitenden Datenerfassungsformularen (Flussdiagramm) umreißt. Ein ähnliches Datenerhebungsformular, jedoch ohne Anweisungen oder Aufforderungen, wird vom Prüfer vor Ort für Probanden im Arm der „üblichen Pflege“ verwendet, um eine gleichwertige Datenerhebung sicherzustellen.

      Wenn das Subjekt von der Notaufnahme oder stationären Station auf die Intensivstation verlegt wird und das Protokoll wie geplant fortgesetzt wird. Am Ende der 7-tägigen Intervention werden die Studienmedikamente so weit wie möglich abgesetzt.

   2. Gesammelte Datenvariablen Die Studiendaten in beiden Armen werden vom Studienkoordinator der Einheit gemäß dem Studienprotokoll gesammelt, von den Co-Primärforschern überprüft und werden dann Teil der Forschungsaufzeichnungen des Probanden.
7. Unerwünschte und krankheitsbezogene Ereignisse Die Forschungsgruppe ist dafür verantwortlich, das DSMB über alle gemeldeten UE gemäß der Definition und den Verfahren im Studienprotokoll zu informieren.
8. Datenerhebung und statistische Überlegungen Ziel Nr. 1 und Ziel Nr. 2: Mortalitäts- und Morbiditätsvorteile: Die primären Hypothesen, die im Rahmen von Ziel 1 nacheinander getestet werden sollen, sind: Hypothese 1, dass die Dreifachtherapie zu einer geringeren Krankenhaussterblichkeit führt als die übliche Versorgung (Arm A vs Arm B) und; Hypothese 2, dass die Dreifachtherapie zu einer geringeren Krankenhausmorbidität führt als die übliche Behandlung (Arm A vs. Arm B) Die primäre Hypothese, die als Teil von Ziel 2 getestet werden soll, ist, dass die Dreifachtherapie nicht zu mehr Nebenwirkungen führt als Placebo

9. Stichprobengröße Wir schätzten, dass insgesamt 188 Patienten der Studie eine Aussagekraft von mehr als 80 % geben werden, um eine relative Risikoreduktion von etwa 50 % im primären Ergebnis zwischen den beiden Armen zu erkennen, unter der Annahme, dass die Sterblichkeit im Kontrollarm etwa 40 beträgt % (basierend auf institutionellen Daten und Sterblichkeitsrate in der Kontrollgruppe der Marik-Studie) unter Verwendung eines zweiseitigen Tests auf einem Signifikanzniveau von 0,05.

   Um die Zwischenanalyse nach Rekrutierung von 50 % der Patienten durchführen zu können, wird die Stichprobengröße auf 190 Patienten erhöht. Wir entschieden uns, 212 Patienten (106 in jeder Gruppe) aufzunehmen, um 10 % möglicher Abbrüche zu berücksichtigen.

10. Analyseplan Die Studie soll die primäre Hypothese testen (ob die Dreifachtherapie der üblichen Behandlung bei der Behandlung des septischen Schocks überlegen ist).

    1. Beschreibende Analyse:

       Baseline-Merkmale und Ergebnisdaten werden als Mittelwert mit Standardabweichung für kontinuierliche Variablen, Median mit Interquartilbereich für ordinale Variablen und Häufigkeiten und Prozentsätze für kategoriale Variablen beschrieben. Die Ausgangsmerkmale werden zwischen den beiden Armen verglichen, um das Gleichgewicht und den Erfolg der Randomisierung zu beobachten. Diese Vergleiche werden keiner statistischen Prüfung unterzogen; daher werden solche Tests nicht empfohlen.

    2. Primärer Endpunkt: Anzahl und Prozentsatz der Krankenhaussterblichkeit nach Randomisierung werden für jede Behandlungsgruppe angegeben. Es wird eine multivariate logistische Regression verwendet, die für den APACHE-II-Score zu Studienbeginn angepasst wird. Bei der abschließenden Analyse wird die Nullhypothese verworfen, wenn p < 0,048 ist. Die Analyse erfolgt nach dem Intention-to-treat-Prinzip.
11. Eine Zwischenanalyse ist nach Rekrutierung von 50 % der vordefinierten Stichprobengröße (50 Patienten in jeder Gruppe) geplant. Die Entscheidung, die Studie bei der Zwischenanalyse zu beenden, basiert auf der O'Brien-Fleming-Grenze und wird vom DSMB gemäß dem Protokoll getroffen. Daher wird die Studie beendet, wenn der zweiseitige P-Wert des statistischen Tests bei der Zwischenanalyse kleiner als 0,005 ist, und ein Grenz-P-Wert von 0,048 wird für den statistischen Test bei der Endanalyse verwendet. Wenn die Intervention bei der Zwischenanalyse eine klinische Überlegenheit (definiert als relative Risikoreduktion von 10 % oder mehr) im Vergleich zur üblichen Behandlung zeigt, aber die statistischen Kriterien für einen vorzeitigen Abbruch nicht erfüllt, wird eine Anpassung der Stichprobengröße durchgeführt. In diesem Fall wird die Stichprobengröße basierend auf den beobachteten Ereignisraten in beiden Gruppen neu berechnet.