氢化可的松、维生素 C 和硫胺素治疗感染性休克的评价 (HYVITS)

重症患者的血浆维生素 C 水平较低。此外，抗坏血酸水平与多器官功能障碍呈负相关。 几项研究表明使用维生素 C 治疗重症患者的益处；这些益处包括 SOFA 评分的剂量依赖性降低、血管加压药剂量和持续时间降低以及液体复苏要求降低。 此外，静脉注射维生素 C 已被证明是安全和耐受的。

一项小型研究表明，感染性休克与硫胺素缺乏有关。 此外，一项随机对照试验表明，静脉注射硫胺素可降低硫胺素缺乏症患者亚组的乳酸水平和死亡率。 然而，在研究的整个人群中并未观察到这种益处。

最近的一项研究检查了早期联合使用氢化可的松、维生素 C 和硫胺素治疗严重脓毒症和感染性休克患者的效果，结果表明死亡率显着降低并防止器官衰竭进展。 在这项研究中，有人提出这三种药物的组合具有协同作用。 将氢化可的松与维生素 C 结合使用会增加维生素 C 向细胞的运输；因为促炎细胞因子已显示可降低钠-维生素 C 转运蛋白 2 (SVCT2) 的表达，而糖皮质激素可增加 SVCT2 的表达。 在一项体外研究中，氢化可的松和维生素 C 的组合保持了暴露于内毒素的肺血管内皮细胞的内皮完整性。 另一方面，与安慰剂相比，单独使用任何一种药物都无效。

本研究的目的是探索联合使用氢化可的松、维生素 C 和硫胺素（三联疗法）治疗感染性休克的临床益处。 为实现这一目标，我们将比较两种替代治疗策略，即三联疗法或脓毒性休克患者的常规护理。

第一个目标：评估三联疗法治疗感染性休克的有效性 第二个目标：评估三联疗法的安全性

1. 研究地点 该研究将在卡塔尔州的两家医院（4 个重症监护病房）进行。 所有参与站点都是 Hamad Medical Corporation 的一部分；这些地点将包括哈马德综合医院的 MICU 和 SICU 以及 Al Wakra 医院的 MICU 和 SICU。
2. 初步筛查 临床团队对患者进行评估后，将在急诊室、住院病房、内科或外科重症监护病房进行初步评估。 如果初步诊断为感染性休克，临床团队将遵循医院感染性休克路径。 感染性休克的诊断以及疑似感染的类型将由患者的临床团队自行决定。 根据医院感染性休克途径的初始管理包括： 根据医院抗生素指南给予静脉输液、氧气（如果需要）和抗生素；进行血乳酸、血培养和其他血液检查。

3. 招募和签署同意书 所有出现在研究地点的急诊室、住院病房、内科或外科重症监护病房并被诊断患有感染性休克的患者都将被要求参与研究。 每个站点都将遵循卡塔尔公共卫生部、MRC 和 IRB 关于 HIPAA 授权、知情同意和使用延迟同意的指南。 在获得同意或弃权之前，所有潜在受试者都将接受标准的护理管理程序。

   临床团队将获得潜在受试者或合法授权代表 (LAR)/家庭协议（口头，但由 ED、住院病房、MICU 或 SICU 提供者在筛选表上注明），由研究代表联系以参与。 如果研究团队成员的直接联系是评估注册意愿的初始方法，这将避免可能发生的“冷呼叫”胁迫。 如果获得该协议，训练有素的研究代表将接近潜在受试者以获得书面授权和同意。

   在潜在受试者无法提供书面授权和同意，并且他们的 LAR/家人不可用的情况下，允许使用延迟同意。 研究中心将根据当地标准和程序寻求同意豁免。IRB 批准的研究方案中提供了招募和同意签署的详细说明

4. 研究的随机化和启动 研究人员将确保医生（研究小组的成员）可以在急诊室、住院病房和 ICU 开出研究干预措施（三联疗法），并将确保所需的授权和同意文件，或在参加研究之前已正确完成延迟同意书。 随机化将以 1:1 的比例进入每只手臂，并将通过基于网络的随机化系统由计算机完成。 如果同意被拒绝，则不会收集任何数据，因为如果未提供同意，IRB 不会批准从患者那里收集任何信息进行研究。

   一旦分配了治疗分配，研究调查员将通知临床团队。 如果受试者被分配到常规护理，临床团队将遵循医院感染性休克路径。 如果受试者被分配到三联疗法组，临床团队将遵循医院感染性休克途径加上本方案前面所述的三联疗法。 指定的临床团队将继续为受试者提供所有其他方面的护理。

5. 研究协调和随机化细节：

   每个研究中心将由指定的中心协调员领导。 这些人将参加哈马德综合医院的学习培训课程，然后他们将在他们的地点培训医生和护士执行所有相关的学习程序。

   现场协调员将确保受过研究培训的医生和护士可以在 ED、住院病房和 ICU 中执行研究干预，并将负责确保在参加研究之前正确完成研究所需的文件。

   一旦获得同意，纳入标准和其他基线数据将被输入到基于网络的注册申请中。

   分层块随机化将以 1:1 的比例使用。 随机化将按研究地点分层，并且将完全随机进行以隐藏组别分配。 每个登记的受试者将被分配一个识别号。 如果同意被拒绝，将收集基线特征以比较参加和未参加研究的患者，用于分析潜在的选择偏差并确定研究结果的普遍性。

   一旦患者被分配到三联治疗组，现场协调员将通知临床团队，除常规护理的其他方面外，干预将开始

6. 研究干预

   1. 协议交付 当受试者被分配到三联疗法时，研究团队会收到一包研究材料。 这些将包括一个说明表，其中概述了协议臂以及随附的数据收集表（流程图）。 站点调查员将对“常规护理”组中的受试者使用类似的数据收集表，但没有说明或提示，以确保等效的数据收集。

      如果受试者从 ED 或住院病房转移到 ICU，则协议将按计划继续进行。 在 7 天干预结束时，将尽可能停止研究药物治疗。

   2. 收集的数据变量 两组的研究数据将由单元研究协调员根据研究方案收集，由共同主要研究者审查，然后将成为受试者研究记录的一部分。
7. 不良事件和疾病相关事件 研究小组将负责根据研究方案中的定义和程序将所有报告的 AE 通知 DSMB。
8. 数据收集和统计考虑 目标 #1 和目标 #2：死亡率和发病率收益：作为目标 1 的一部分，要依次检验的主要假设是： 假设 1，三联疗法导致住院死亡率低于常规治疗（A 组与. 手臂 B) 和;假设 2，即三联疗法导致比常规治疗更低的住院发病率（A 组与 B 组） 作为目标 2 的一部分要测试的主要假设是三联疗法不会导致比安慰剂更多的不良反应

9. 样本量 我们估计，假设对照组的死亡率约为 40，总共 188 名患者将为研究提供超过 80% 的功效，以检测两组之间主要结果的相对风险降低约 50% %（基于机构数据和 Marik 研究对照组的死亡率）使用显着性水平为 0.05 的双侧检验。

   为了能够在招募 50% 的患者后进行中期分析，样本量增加到 190 名患者。 我们决定招募 212 名患者（每组 106 名）以占 10% 的可能退出率。

10. 分析计划 该试验旨在检验主要假设（三联疗法是否优于脓毒性休克的常规治疗）。

    1. 描述性分析：

       基线特征和结果数据将被描述为连续变量的均值和标准差，序数变量的中位数和四分位数范围以及分类变量的频率和百分比。 将比较两组的基线特征以观察平衡和随机化的成功。 这些比较不会进行统计测试；不建议进行此类测试。

    2. 主要结果：将报告每个治疗组在随机分组后的住院死亡率的数量和百分比。 将使用多变量逻辑回归，并针对基线的 APACHE II 评分进行调整。 归根结底，当 p<0.048 时，零假设将被拒绝。 分析将根据意向治疗原则进行。
11. 计划在招募 50% 的预定义样本量（每组 50 名患者）后进行中期分析。 在中期分析中终止研究的决定将基于 O'Brien-Fleming 边界，并将由 DSMB 根据协议做出。 因此，如果中期分析时统计检验的双侧P值小于0.005，则终止研究，最终分析时将使用0.048的边界P值进行统计检验。 如果干预在中期分析中显示出与常规护理相比的临床优势（定义为相对风险降低 10% 或更多），但不符合提前终止的统计标准，则将进行样本量调整。 在这种情况下，将根据两组中观察到的事件发生率重新计算样本量。