A hidrokortizon, a C-vitamin és a tiamin értékelése a szeptikus sokk kezelésére (HYVITS)

A kritikus állapotú betegek plazma C-vitamin szintje alacsony. Ezenkívül az aszkorbinsav szintje fordítottan korrelált a több szerv működési zavarával. Számos tanulmány kimutatta a C-vitamin használatának előnyeit kritikus állapotú betegek kezelésében; ezek az előnyök közé tartozott a SOFA pontszám dózisfüggő csökkenése, az alacsonyabb vazopresszor dózisok és időtartam, valamint az alacsonyabb folyadék újraélesztési igény. Ezenkívül az intravénás C-vitamin biztonságosnak és tolerálhatónak bizonyult.

Egy kis tanulmány kimutatta, hogy a szeptikus sokk összefügg a tiaminhiánnyal. Ezenkívül egy randomizált, kontrollos vizsgálat kimutatta, hogy az intravénás tiamin csökkentette a laktátszintet és a mortalitást a tiaminhiányos betegek egy alcsoportjában. Ez az előny azonban nem volt megfigyelhető a vizsgálat teljes populációjában.

Egy nemrégiben készült tanulmány a súlyos szepszisben és szeptikus sokkban szenvedő betegek korai kezelésének hatását vizsgálta hidrokortizon, C-vitamin és tiamin kombinációjával, és kimutatta a mortalitás jelentős csökkenését, valamint a szervi elégtelenség progressziójának megelőzését. Ebben a tanulmányban azt javasolták, hogy a három hatóanyagnak ez a kombinációja szinergikusan működik. A hidrokortizon C-vitaminnal kombinációban történő alkalmazása fokozza a C-vitamin sejtekbe történő szállítását; mivel a proinflammatorikus citokinek csökkentik a nátrium-C-vitamin transzporter-2 (SVCT2) expresszióját, míg a glükokortikoidok növelik az SVCT2 expresszióját. Egy in vitro vizsgálatban a hidrokortizon és a C-vitamin kombinációja megőrizte az endotoxinoknak kitett tüdő vaszkuláris endoteliális sejtek endoteliális integritását. Másrészt önmagában egyik szer sem volt hatékony a placebóhoz képest.

A jelenlegi tanulmány célja a hidrokortizon, C-vitamin és tiamin kombinációjának (hármas terápia) alkalmazásának klinikai előnyeinek feltárása a szeptikus sokk kezelésében. E cél elérése érdekében két alternatív kezelési stratégiát hasonlítunk össze, vagy a hármas terápiát, vagy a szeptikus sokkban szenvedő betegek szokásos ellátását.

Első cél: A hármas terápia hatékonyságának felmérése szeptikus sokk esetén Második cél: A hármas terápia biztonságosságának felmérése

1. Tanulmányi helyszínek A vizsgálatot két kórházban (4 intenzív osztályon) végzik el Katar államban. Az összes részt vevő oldal a Hamad Medical Corporation része; a helyszínek közé tartozik a Hamad Általános Kórház MICU és SICU, valamint az Al Wakra Kórház MICU és SICU.
2. Kezdeti szűrés A kezdeti értékelésre az orvosi osztályon, a fekvőbeteg osztályon, az orvosi vagy sebészeti intenzív osztályon kerül sor, miután a beteget a klinikai csapat megvizsgálta. Ha az elsődleges diagnózis szeptikus sokk, a klinikai csapat a kórházi szeptikus sokk útját fogja követni. A szeptikus sokk diagnózisa, valamint a feltételezett fertőzés típusa a beteg klinikai csoportjának belátása szerint történik. A kórházi szeptikus sokk-útvonal szerinti kezdeti kezelés a következőket tartalmazza: IV folyadék bólus, oxigén (ha szükséges) és antibiotikum adása a kórházi antibiotikum-irányelvek alapján; valamint vér laktát, vérkultúra és egyéb vérvizsgálatok vétele.

3. Toborzás és beleegyezés aláírása A vizsgálatban való részvétel érdekében minden olyan beteget megkeresünk, aki a vizsgálati helyszín ED), fekvőbeteg osztályon, orvosi vagy sebészeti intenzív osztályon jelentkezik, és szeptikus sokkot diagnosztizáltak. Minden webhely követi a katari Közegészségügyi Minisztérium, az MRC és az IRB irányelveit a HIPAA engedélyezésére, a tájékozott hozzájárulásra és a halasztott hozzájárulás használatára vonatkozóan. A beleegyezés vagy a lemondás megszerzése előtt minden lehetséges alanynak át kell vetnie magát a szokásos gondozási eljárásokon.

   A klinikai csoport beszerzi a potenciális alany vagy törvényesen felhatalmazott képviselő (LAR)/családi megállapodást (szóban, de az orvos, a fekvőbeteg osztály, a MICU vagy a SICU szolgáltatója megjegyzi a szűrési űrlapon), hogy a vizsgálat képviselője megkeresse a részvételhez. Ezzel elkerülhető a "hideg hívás" kényszer, amely akkor fordulhat elő, ha a kutatócsoport tagjainak közvetlen kapcsolata volt a kezdeti módszer a beiratkozási hajlandóság felmérésére. Ha ezt a megállapodást megszerzik, egy képzett vizsgálati képviselő felkeresi a potenciális alanyt, hogy írásos engedélyt és beleegyezést kapjon.

   Olyan helyzetekben, amikor a potenciális alany nem tud írásos felhatalmazást és beleegyezést adni, és LAR/családja nem elérhető, megengedett a Halasztott hozzájárulás használata. A webhelyek a helyi szabványoknak és eljárásoknak megfelelően kérik a hozzájárulás alóli felmentést. A toborzás és a hozzájárulás aláírásának részletes leírása az IRB által jóváhagyott vizsgálati protokollban található

4. Randomizálás és a vizsgálat megkezdése A vizsgálók biztosítják, hogy az orvosok (a vizsgálati csoport tagjai) rendelkezésre álljanak a vizsgálati beavatkozások (hármas terápia) előírására a sürgősségi osztályon, a fekvőbeteg osztályon és az intenzív osztályon, valamint gondoskodni fognak arról, hogy az engedély és a beleegyezés szükséges dokumentálása, vagy a Halasztott hozzájárulást megfelelően kitöltötték a vizsgálatba való felvétel előtt. A véletlenszerűsítés 1:1 arányban történik mindkét karban, és számítógéppel, webalapú randomizációs rendszeren keresztül történik. A hozzájárulás megtagadása esetén nem gyűjtenek adatokat, mivel az IRB nem hagy jóvá semmilyen kutatási célú információgyűjtést a betegektől, ha a hozzájárulást nem adják meg.

   A vizsgálatot végző személy azonnal tájékoztatja a klinikai csoportot a kezelés kijelölése után. Ha az alanyt a szokásos ellátásra osztják be, a klinikai csapat a kórházi szeptikus sokk útját fogja követni. Ha az alany a hármas terápiás karhoz van besorolva, a klinikai csapat követi a kórházi szeptikus sokk útvonalat, valamint a hármas terápia hozzáadását, amint azt a protokollban korábban leírtuk. A kijelölt klinikai csapat továbbra is biztosítja az alany ellátásának minden egyéb vonatkozását.

5. A vizsgálat koordinációja és a randomizálás részletei:

   Minden vizsgálati helyet egy kijelölt helyszíni koordinátor vezet. Ezek az egyének részt vesznek a Hamad Általános Kórház tanulmányi tréningjein, majd a telephelyükön orvosokat és nővéreket képeznek ki az összes vonatkozó vizsgálati eljárás végrehajtására.

   A helyszíni koordinátor gondoskodik arról, hogy a vizsgálatra képzett orvosok és ápolónők rendelkezésre álljanak a vizsgálati beavatkozások elvégzéséhez az ED-ben, a fekvőbeteg osztályon és az intenzív osztályon, és felelős azért, hogy a vizsgálathoz szükséges dokumentációt megfelelően kitöltsék a vizsgálatba való beiratkozás előtt.

   A hozzájárulás megszerzése után a felvételi kritériumok és egyéb alapadatok bekerülnek egy webalapú felvételi kérelembe.

   A rétegzett blokk randomizációt 1:1 arányban alkalmazzuk. A véletlenszerűsítést vizsgálóhelyek szerint rétegezzük, és teljesen véletlenszerűen, a csoportok elosztásának elrejtése érdekében. Minden beiratkozott alany kap egy azonosító számot. Ha a beleegyezés elutasításra kerül, a kiindulási jellemzőket össze kell gyűjteni, hogy összehasonlítsák azokat a betegeket, akik részt vettek és nem vettek részt a vizsgálatban, és felhasználják a potenciális szelekciós torzítás elemzésére és a vizsgálati eredmények általánosíthatóságának meghatározására.

   Amint egy beteget hármas terápiás karba osztottak be, a helyszíni koordinátor tájékoztatja a klinikai csapatot, és a beavatkozás a szokásos ellátás egyéb aspektusai mellett megkezdődik.

6. Tanulmányi beavatkozások

   1. Protokoll átadása Amikor egy alanyt a hármas terápiához rendelnek, a vizsgálati csoport megkapja a tananyagok csomagját. Ezek tartalmazni fognak egy utasításlapot, amely felvázolja a protokoll kart és a hozzá tartozó adatgyűjtési űrlapokat (folyamatlap). A helyszíni kutató hasonló adatgyűjtési űrlapot használ, de utasítások vagy felszólítások nélkül a „szokásos gondozás” ágába tartozó alanyok esetében az egyenértékű adatgyűjtés biztosítása érdekében.

      Ha az alany az ED-ről vagy fekvőbeteg osztályról az intenzív osztályra kerül, és a protokoll a tervek szerint folytatódik. A 7 napos beavatkozás végén a vizsgálati gyógyszereket a lehető legnagyobb mértékben leállítják.

   2. Összegyűjtött adatváltozók A vizsgálati adatokat mindkét ágban az egység vizsgálati koordinátora gyűjti össze a vizsgálati protokoll szerint, a társ-elsődleges vizsgálók felülvizsgálják, majd az alany kutatási rekordjának részévé válnak.
7. Nemkívánatos és betegséggel kapcsolatos események A kutatócsoport felelős azért, hogy értesítse a DSMB-t az összes jelentett nemkívánatos eseményről a vizsgálati protokollban szereplő meghatározás és eljárások szerint.
8. Adatgyűjtés és statisztikai megfontolások 1. és 2. cél: Mortalitási és morbiditási előnyök: Az 1. cél részeként egymást követően tesztelendő elsődleges hipotézisek a következők: 1. hipotézis, miszerint a hármas terápia a szokásosnál alacsonyabb kórházi mortalitást eredményez (A kar vs. kar B) és; 2. hipotézis, miszerint a hármas terápia a szokásosnál alacsonyabb kórházi morbiditást eredményez (A kar vs. B kar) A 2. cél részeként tesztelendő elsődleges hipotézis az, hogy a hármas terápia nem eredményez több káros hatást, mint a placebo

9. A minta mérete Becslések szerint összesen 188 beteg 80%-nál nagyobb teljesítményt ad a vizsgálatnak ahhoz, hogy a két kar közötti elsődleges kimenetelben körülbelül 50%-os relatív kockázatcsökkenést észleljen, feltételezve, hogy a kontroll kar mortalitása 40 körül lesz. % (az intézményi adatok és a mortalitási arány alapján a Marik-vizsgálat kontrollcsoportjában) kétoldalas teszttel 0,05 szignifikancia szinten.

   Annak érdekében, hogy a betegek 50%-ának felvétele után el lehessen végezni az időközi elemzést, a minta méretét 190 betegre növeljük. Úgy döntöttünk, hogy 212 beteget (minden csoportban 106-ot) bevonunk, hogy a 10%-os lehetséges kivonást figyelembe vegyük.

10. Elemzési terv A vizsgálat célja az elsődleges hipotézis tesztelése (hogy a hármas terápia jobb-e a szeptikus sokk kezelésének szokásos ellátásánál).

    1. Leíró elemzés:

       Az alapjellemzőket és az eredményadatokat a folytonos változók esetében szórással járó átlagként, az ordinális változók esetében interkvartilis tartományú mediánként, a kategorikus változók esetében pedig gyakoriságként és százalékként írjuk le. A kiindulási jellemzőket összehasonlítjuk a két kar között, hogy megfigyeljük az egyensúlyt és a randomizáció sikerét. Ezeket az összehasonlításokat nem vetjük alá statisztikai vizsgálatnak; mivel az ilyen vizsgálatok nem javasoltak.

    2. Elsődleges eredmény: a randomizációt követő kórházi halálozások számát és százalékos arányát minden kezelési csoport esetében jelenteni kell. Többváltozós logisztikus regressziót alkalmazunk az APACHE II pontszámmal korrigált alapvonalon. Végül a nullhipotézist elvetjük, ha p<0,048. Az elemzés a kezelési szándék elvének megfelelően történik.
11. Az időközi elemzést az előre meghatározott mintanagyság 50%-ának (minden csoportban 50 beteg) felvétele után tervezzük. A vizsgálat befejezésére vonatkozó döntés az időközi elemzés során az O'Brien-Fleming határon alapul, és a DSMB hozza meg a protokollnak megfelelően. Így a vizsgálatot akkor fejezzük be, ha a statisztikai teszt kétoldali P értéke az időközi analízisnél kisebb, mint 0,005, és a végső analízisnél 0,048 határértéket használunk a statisztikai teszteléshez. Ha a beavatkozás klinikai fölényt mutat (amely 10%-os vagy annál nagyobb relatív kockázatcsökkenést jelent) a szokásos ellátáshoz képest az időközi elemzés során, de nem felel meg a korai befejezés statisztikai kritériumainak, a minta méretének módosítására kerül sor. Ebben az esetben a minta méretét a rendszer mindkét csoportban a megfigyelt eseményarányok alapján újraszámítja.