Evaluering af hydrocortison, vitamin C og thiamin til behandling af septisk shock (HYVITS)

Kritisk syge patienter har lave plasmaniveauer af vitamin C. Derudover var ascorbinsyreniveauer omvendt korreleret med multiorgandysfunktion. Adskillige undersøgelser har vist fordelen ved at bruge C-vitamin til behandling af kritisk syge patienter; disse fordele omfattede dosisafhængigt fald i SOFA-scoren, lavere vasopressordoser og varighed og lavere væskegenoplivningskrav. Derudover har intravenøst ​​C-vitamin vist sig at være sikkert og tolerabelt.

En lille undersøgelse viste, at septisk shock er forbundet med thiaminmangel. Derudover har et randomiseret kontrolleret forsøg vist, at intravenøs thiamin har reduceret laktatniveauer og dødelighed i en undergruppe af patienter med thiaminmangel. Denne fordel blev dog ikke observeret i hele undersøgelsens population.

Et nyligt studie undersøgte effekten af ​​tidlig behandling af patienter med svær sepsis og septisk shock med en kombination af hydrocortison, C-vitamin og thiamin og viste en signifikant reduktion i dødeligheden samt forebyggelse af organsvigtprogression. I denne undersøgelse er det blevet foreslået, at denne kombination af de tre midler virker synergistisk. Brugen af ​​hydrocortison i kombination med C-vitamin vil øge transporten af ​​C-vitamin ind i cellerne; da de pro-inflammatoriske cytokiner har vist sig at reducere ekspressionen af ​​natrium-vitamin C transporter-2 (SVCT2), mens glukokortikoider øger SVCT2 ekspressionen. I en in vitro undersøgelse bevarede en kombination af hydrocortison og C-vitamin endotelintegriteten af ​​de lungevaskulære endotelceller, som blev udsat for endotoksiner. På den anden side var ingen af ​​midlerne alene effektive i sammenligning med placebo.

Formålet med denne undersøgelse er at udforske de kliniske fordele ved at bruge en kombination af hydrocortison, C-vitamin og thiamin (tredobbelt terapi) til behandling af septisk shock. For at nå dette mål vil vi sammenligne to alternative behandlingsstrategier, enten tredobbelt terapi eller sædvanlig pleje hos patienter med septisk shock.

Første mål: At vurdere effektiviteten af ​​tredobbelt terapi for septisk shock Andet mål: At vurdere sikkerheden ved tredobbelt terapi

1. Studiesteder Undersøgelsen vil blive udført på to hospitaler (4 intensivafdelinger) i hele staten Qatar. Alle de deltagende sites er en del af Hamad Medical Corporation; stederne vil omfatte MICU og SICU på Hamad General Hospital og MICU og SICU på Al Wakra Hospital.
2. Indledende screening Den indledende vurdering vil finde sted på skadestuen, døgnafdelingen, medicinsk eller kirurgisk intensivafdeling, efter at patienten er blevet vurderet af det kliniske team. Hvis den primære diagnose er septisk shock, vil det kliniske team følge hospitalets septiske shock-forløb. Diagnosen af ​​septisk shock samt typen af ​​den formodede infektion vil blive overladt til patientens kliniske teams skøn. Indledende behandling i henhold til hospitalets septiske shock-forløb omfatter: at give IV væskebolus, oxygen (om nødvendigt) og antibiotika baseret på hospitalets antibiotikaretningslinjer; og tager blodlaktat, blodkulturer og andre blodprøver.

3. Rekruttering og samtykkeunderskrivelse Alle patienter, der møder op på undersøgelsesstedets ED), døgnafdeling, medicinsk eller kirurgisk intensivafdeling og diagnosticeret med septisk shock, vil blive kontaktet for deltagelse i undersøgelsen. Hvert websted vil følge Ministeriet for Folkesundhed i Qatar, MRC og IRB-retningslinjerne vedrørende HIPAA-godkendelse, informeret samtykke og brug af det udskudte samtykke. Inden der opnås samtykke eller dispensation, vil alle potentielle forsøgspersoner gennemgå standardbehandlingsprocedurer.

   Det kliniske team vil indhente en potentiel forsøgsperson eller juridisk autoriseret repræsentant (LAR)/familieaftale (mundtligt, men noteret af ED, indlæggelsesafdeling, MICU eller SICU-udbyder på screeningsformular), som skal kontaktes af undersøgelsesrepræsentanten for at deltage. Dette vil undgå "cold calling" tvang, der kunne opstå, hvis direkte kontakt fra forskerteammedlemmer var den første metode til at vurdere villigheden til at tilmelde sig. Hvis denne aftale opnås, vil en uddannet undersøgelsesrepræsentant henvende sig til det potentielle forsøgsperson for at opnå skriftlig autorisation og samtykke.

   I situationer, hvor den potentielle forsøgsperson ikke er i stand til at give skriftlig autorisation og samtykke, og deres LAR/familie ikke er tilgængelig, er det tilladt at bruge det udskudte samtykke. Websteder vil anmode om denne fravigelse af samtykke i overensstemmelse med de lokale standarder og procedurer. Detaljeret beskrivelse af rekrutteringen og samtykkeunderskrivelsen er tilgængelig i undersøgelsesprotokollen godkendt af IRB

4. Randomisering og påbegyndelse af undersøgelse. Efterforskerne vil sikre, at læger (medlemmer af undersøgelsesteamet) er tilgængelige til at ordinere undersøgelsesinterventionerne (tripelterapi) på ED, døgnafdelingen og intensivafdelingen, og vil sikre, at den nødvendige dokumentation for autorisation og samtykke, eller det udskudte samtykke er blevet korrekt udfyldt før tilmelding til undersøgelsen. Randomisering vil være 1:1 i hver arm og vil foregå på computer via et webbaseret randomiseringssystem. Hvis samtykke nægtes, vil der ikke blive indsamlet data, da IRB ikke godkender nogen informationsindsamling til forskning fra patienterne, hvis der ikke gives samtykke.

   Undersøgelsesinvestigatoren vil informere det kliniske team, så snart behandlingstildelingen er tildelt. Hvis forsøgspersonen er tildelt den sædvanlige pleje, vil det kliniske team følge hospitalets septiske shock-forløb. Hvis forsøgspersonen tildeles den tredobbelte terapiarm, vil det kliniske team følge hospitalets septiske shockforløb plus tilføjelsen af ​​den tredobbelte terapi som beskrevet tidligere i denne protokol. Det tildelte kliniske team vil fortsætte med at yde alle andre aspekter af pleje til emnet.

5. Undersøgelseskoordinering og randomiseringsdetaljer:

   Hvert studiested vil blive ledet af en udpeget stedskoordinator. Disse personer vil deltage i studietræningssessionerne på Hamad General Hospital, og derefter vil de på deres side uddanne læger og sygeplejersker til at udføre alle relevante undersøgelsesprocedurer.

   Stedskoordinatoren vil sikre, at studieuddannede læger og sygeplejersker er tilgængelige til at udføre undersøgelsesinterventionerne på ED, indlæggelsesafdelingen og ICU, og vil være ansvarlig for at sikre, at den nødvendige dokumentation for undersøgelsen er blevet korrekt udfyldt før tilmelding til undersøgelsen.

   Når samtykket er opnået, vil inklusionskriterier og andre basisdata blive indtastet i en webbaseret tilmeldingsansøgning.

   Stratificeret blokrandomisering vil blive brugt i forholdet 1:1. Randomisering vil blive stratificeret efter undersøgelsessteder og vil blive udført fuldstændig tilfældigt for at skjule gruppetildeling. Hvert tilmeldt emne vil blive tildelt et identifikationsnummer. Hvis samtykke nægtes, vil baseline-karakteristika blive indsamlet for at sammenligne patienter, der gjorde og ikke tilmeldte sig undersøgelsen, for at blive brugt til analyse af potentiel selektionsbias og for at bestemme undersøgelsesresultaternes generaliserbarhed.

   Når en patient er allokeret til den tredobbelte terapiarm, vil stedskoordinatoren informere det kliniske team, og interventionen vil begynde ud over andre aspekter af sædvanlig pleje

6. Studieinterventioner

   1. Protokollevering Når et forsøgsperson tildeles den tredobbelte terapi, modtager undersøgelsesholdet en pakke med undersøgelsesmaterialerne. Disse vil omfatte et instruktionsark, der skitserer protokolarmen med tilhørende dataindsamlingsskemaer (flowsheet). En lignende dataindsamlingsformular, men uden instruktioner eller prompter, vil blive brugt af stedets efterforsker til forsøgspersoner i 'sædvanlig pleje'-armen for at sikre tilsvarende dataindsamling.

      Hvis forsøgspersonen overføres fra ED eller indlæggelsesafdelingen til ICU, og protokollen fortsætter som planlagt. Ved afslutningen af ​​de 7 dages intervention vil undersøgelsesmedicin blive afbrudt i det omfang det er muligt.

   2. Datavariabler indsamlet Studiedata i begge arme vil blive indsamlet af enhedsstudiekoordinatoren i henhold til undersøgelsesprotokollen, gennemgået af co-primære efterforskere og vil derefter blive en del af forsøgspersonens forskningsrekord.
7. Uønskede og sygdomsrelaterede hændelser Forskergruppen vil være ansvarlig for at underrette DSMB vedrørende alle rapporterede AE'er i henhold til definitionen og procedurerne i undersøgelsesprotokollen.
8. Dataindsamling og statistiske overvejelser Mål #1 og Mål #2: Fordele ved dødelighed og sygelighed: De primære hypoteser, der skal testes sekventielt som en del af Mål 1, er: Hypotese 1, at tredobbelt terapi resulterer i lavere hospitalsdødelighed end sædvanlig pleje (arm A vs. arm B) og; Hypotese 2, at den tredobbelte terapi resulterer i lavere hospitalssygelighed end sædvanlig pleje (arm A vs. arm B) Den primære hypotese, der skal testes som en del af mål 2, er, at tripelterapi ikke resulterer i flere bivirkninger end placebo

9. Prøvestørrelse Vi estimerede, at i alt 188 patienter vil give undersøgelsen en styrke på mere end 80 % til at påvise en relativ risikoreduktion på ca. 50 % i det primære resultat mellem de to arme, forudsat at dødeligheden i kontrolarmen vil være omkring 40 % (baseret på institutionelle data og dødelighed i kontrolgruppen i Marik-studiet) ved hjælp af en tosidet test på signifikansniveau på 0,05.

   For at kunne udføre interimanalysen efter rekruttering af 50 % af patienterne, øges stikprøvestørrelsen til 190 patienter. Vi besluttede at indskrive 212 patienter (106 i hver gruppe) for at tage højde for 10 % mulige abstinenser.

10. Analyseplan Forsøget er designet til at teste den primære hypotese (om tripelterapi er overlegen i forhold til sædvanlig pleje til behandling af septisk shock).

    1. Beskrivende analyse:

       Baselinekarakteristika og udfaldsdata vil blive beskrevet som middelværdier med standardafvigelse for kontinuerte variable, median med interkvartilområde for ordinalvariable og frekvenser og procenter for kategoriske variable. Baseline-karakteristikaene vil blive sammenlignet mellem de to arme for at observere balance og succes med randomisering. Disse sammenligninger vil ikke blive udsat for statistisk test; da sådanne tests ikke anbefales.

    2. Primært resultat: Antallet og procentdelen af ​​hospitalsdødelighed efter randomisering vil blive rapporteret for hver behandlingsgruppe. En multivariat logistisk regression vil blive brugt med justeret for APACHE II-score ved baseline. Ved den endelige analyse vil nulhypotesen blive forkastet, når p<0,048. Analyse vil blive udført efter intention to treat princippet.
11. Interimanalyse er planlagt efter rekruttering af 50 % af den foruddefinerede stikprøvestørrelse (50 patienter i hver gruppe). Beslutningen om at afslutte undersøgelsen ved den midlertidige analyse vil være baseret på O'Brien-Fleming-grænsen og vil blive truffet af DSMB i henhold til protokollen. Undersøgelsen vil således blive afsluttet, hvis den tosidede P-værdi for statistisk test ved interimanalysen er mindre end 0,005, og en grænse-P-værdi på 0,048 vil blive brugt til den statistiske test ved den endelige analyse. Hvis interventionen viser klinisk overlegenhed (defineret som en relativ risikoreduktion på 10 % eller mere) sammenlignet med sædvanlig pleje ved interimanalysen, men ikke opfylder de statistiske kriterier for tidlig afslutning, vil stikprøvestørrelsesjustering blive udført. I dette tilfælde vil stikprøvestørrelsen blive genberegnet baseret på de observerede hændelsesrater i begge grupper.