Valutazione di idrocortisone, vitamina C e tiamina per il trattamento dello shock settico (HYVITS)

I pazienti in condizioni critiche hanno bassi livelli plasmatici di vitamina C. Inoltre, i livelli di acido ascorbico erano inversamente correlati con la disfunzione multiorgano. Diversi studi hanno dimostrato il vantaggio dell'utilizzo della vitamina C per il trattamento di pazienti critici; questi benefici includevano una riduzione dose-dipendente del punteggio SOFA, dosi e durata inferiori dei vasopressori e minori requisiti per la rianimazione con fluidi. Inoltre, la vitamina C per via endovenosa ha dimostrato di essere sicura e tollerabile.

Un piccolo studio ha dimostrato che lo shock settico è associato alla carenza di tiamina. Inoltre, uno studio controllato randomizzato ha dimostrato che la tiamina per via endovenosa ha ridotto i livelli di lattato e la mortalità in un sottogruppo di pazienti con carenza di tiamina. Tuttavia, questo beneficio non è stato osservato nell'intera popolazione dello studio.

Uno studio recente ha esaminato l'effetto del trattamento precoce di pazienti con sepsi grave e shock settico con una combinazione di idrocortisone, vitamina C e tiamina e ha dimostrato una significativa riduzione della mortalità oltre a prevenire la progressione dell'insufficienza d'organo. In questo studio, è stato suggerito che questa combinazione dei tre agenti funzioni in sinergia. L'uso di idrocortisone in combinazione con vitamina C aumenterà il trasporto di vitamina C nelle cellule; poiché le citochine proinfiammatorie hanno dimostrato di diminuire l'espressione del trasportatore di sodio-vitamina C-2 (SVCT2) mentre i glucocorticoidi aumentano l'espressione di SVCT2. In uno studio in vitro una combinazione di idrocortisone e vitamina C ha preservato l'integrità endoteliale delle cellule endoteliali vascolari polmonari esposte alle endotossine. D'altra parte, entrambi gli agenti da soli non erano efficaci rispetto al placebo.

L'obiettivo del presente studio è quello di esplorare i benefici clinici dell'utilizzo di una combinazione di idrocortisone, vitamina C e tiamina (terapia tripla) per la gestione dello shock settico. Per raggiungere questo obiettivo, confronteremo due strategie terapeutiche alternative, la tripla terapia o la cura abituale nei pazienti con shock settico.

Primo obiettivo: valutare l'efficacia della tripla terapia per lo shock settico. Secondo obiettivo: valutare la sicurezza della tripla terapia

1. Siti di studio Lo studio sarà condotto in due ospedali (4 unità di terapia intensiva) in tutto lo Stato del Qatar. Tutti i siti partecipanti fanno parte di Hamad Medical Corporation; i siti includeranno MICU e SICU presso l'Hamad General Hospital e MICU e SICU presso l'ospedale Al Wakra.
2. Screening iniziale La valutazione iniziale avrà luogo nel pronto soccorso, nel reparto di degenza, nell'unità di terapia intensiva medica o chirurgica dopo che il paziente è stato valutato dal team clinico. Se la diagnosi primaria è lo shock settico, il team clinico seguirà il percorso dello shock settico ospedaliero. La diagnosi di shock settico e il tipo di sospetta infezione saranno lasciati alla discrezione del team clinico del paziente. La gestione iniziale secondo il percorso dello shock settico ospedaliero include: somministrazione di un bolo di fluidi EV, ossigeno (se necessario) e antibiotico in base alle linee guida antibiotiche dell'ospedale; e prendendo lattato nel sangue, emocolture e altri esami del sangue.

3. Reclutamento e firma del consenso Tutti i pazienti che si presentano al PS del sito dello studio), al reparto di degenza, all'unità di terapia intensiva medica o chirurgica e con diagnosi di shock settico saranno contattati per la partecipazione allo studio. Ciascun sito seguirà le linee guida del Ministero della sanità pubblica del Qatar, dell'MRC e dell'IRB in merito all'autorizzazione HIPAA, al consenso informato e all'uso del consenso differito. Prima di ottenere il consenso o la rinuncia, tutti i potenziali soggetti saranno sottoposti a procedure standard di gestione dell'assistenza.

   Il team clinico otterrà un potenziale soggetto o rappresentante legalmente autorizzato (LAR)/accordo familiare (verbalmente, ma annotato da ED, reparto di degenza, MICU o fornitore di SICU sul modulo di screening) a cui il rappresentante dello studio si avvicinerà per partecipare. Ciò eviterà la coercizione "a freddo" che potrebbe verificarsi se il contatto diretto da parte dei membri del gruppo di ricerca fosse il metodo iniziale per valutare la volontà di iscriversi. Se si ottiene tale accordo, un rappresentante dello studio qualificato si avvicinerà al potenziale soggetto per ottenere l'autorizzazione e il consenso scritti.

   Nelle situazioni in cui il potenziale soggetto non è in grado di fornire autorizzazione e consenso scritto e la sua LAR/famiglia non è disponibile, è consentito utilizzare il Consenso Differito. I centri richiederanno questa rinuncia al consenso secondo gli standard e le procedure locali. La descrizione dettagliata del reclutamento e la firma del consenso sono disponibili nel protocollo di studio approvato dall'IRB

4. Randomizzazione e inizio dello studio Gli investigatori assicureranno che i medici (membri del gruppo di studio) siano disponibili per prescrivere gli interventi dello studio (tripla terapia) nel pronto soccorso, nel reparto di degenza e nell'unità di terapia intensiva e assicureranno che la documentazione richiesta di autorizzazione e consenso, o il Consenso Differito sia stato correttamente compilato prima dell'arruolamento nello studio. La randomizzazione sarà 1:1 in ciascun braccio e verrà eseguita tramite computer tramite un sistema di randomizzazione basato sul web. Se il consenso viene rifiutato, non verranno raccolti dati, poiché l'IRB non approva alcuna raccolta di informazioni per la ricerca dai pazienti se non viene fornito il consenso.

   Lo sperimentatore dello studio informerà il team clinico non appena verrà assegnata l'assegnazione del trattamento. Se il soggetto è assegnato alle cure abituali, l'equipe clinica seguirà il percorso dello shock settico ospedaliero. Se il soggetto viene assegnato al braccio della tripla terapia, il team clinico seguirà il percorso dello shock settico ospedaliero più l'aggiunta della tripla terapia come descritto in precedenza in questo protocollo. Il team clinico assegnato continuerà a fornire tutti gli altri aspetti dell'assistenza al soggetto.

5. Coordinamento dello studio e dettagli sulla randomizzazione:

   Ogni sito di studio sarà guidato da un coordinatore del sito designato. Queste persone parteciperanno alle sessioni di formazione allo studio presso l'Hamad General Hospital, quindi a loro volta formeranno medici e infermieri presso la loro sede per eseguire tutte le procedure di studio pertinenti.

   Il coordinatore del sito assicurerà che i medici e gli infermieri formati nello studio siano disponibili per eseguire gli interventi dello studio nel pronto soccorso, nel reparto di degenza e nell'unità di terapia intensiva e sarà responsabile di assicurare che la documentazione richiesta per lo studio sia stata correttamente completata prima dell'arruolamento nello studio.

   Una volta ottenuto il consenso, i criteri di inclusione e altri dati di riferimento verranno inseriti in un'applicazione di iscrizione basata sul web.

   Verrà utilizzata la randomizzazione a blocchi stratificata nel rapporto di 1:1. La randomizzazione sarà stratificata per siti di studio e sarà effettuata in modo completamente casuale al fine di nascondere l'assegnazione del gruppo. Ad ogni soggetto iscritto verrà assegnato un numero identificativo. Se il consenso viene rifiutato, verranno raccolte le caratteristiche di base per confrontare i pazienti che si sono iscritti e quelli che non si sono iscritti allo studio da utilizzare per l'analisi del potenziale bias di selezione e per determinare la generalizzabilità dei risultati dello studio.

   Una volta che un paziente viene assegnato al braccio di terapia tripla, il coordinatore del sito informerà il team clinico e l'intervento inizierà in aggiunta ad altri aspetti della cura abituale

6. Interventi di studio

   1. Consegna del protocollo Quando un soggetto viene assegnato alla tripla terapia, il team di studio riceve un pacchetto dei materiali di studio. Questi includeranno un foglio di istruzioni che delinea il braccio del protocollo con i moduli di raccolta dei dati di accompagnamento (foglio di flusso). Un modulo di raccolta dati simile, ma senza istruzioni o suggerimenti, verrà utilizzato dall'investigatore del sito per i soggetti nel braccio delle "cure abituali" per garantire una raccolta di dati equivalente.

      Se il soggetto viene trasferito dal PS o dal reparto di degenza in terapia intensiva e il protocollo continuerà come previsto. Al termine dell'intervento di 7 giorni, i farmaci in studio verranno interrotti per quanto possibile.

   2. Variabili dei dati raccolti I dati dello studio in entrambi i bracci saranno raccolti dal coordinatore dello studio unitario secondo il protocollo dello studio, rivisti dagli investigatori co-primari, e diventeranno quindi parte del record di ricerca del soggetto.
7. Eventi avversi e correlati alla malattia Il gruppo di ricerca sarà responsabile della notifica al DSMB di tutti gli eventi avversi segnalati secondo la definizione e le procedure nel protocollo di studio.
8. RACCOLTA DEI DATI E CONSIDERAZIONI STATISTICHE Obiettivo n. 1 e Obiettivo n. 2: Benefici in termini di mortalità e morbilità: Le ipotesi primarie da testare in sequenza come parte dell'Obiettivo 1 sono: Ipotesi 1, che la terapia tripla si traduca in una mortalità ospedaliera inferiore rispetto alle cure abituali (braccio A vs. . fascia da braccio; Ipotesi 2, che la tripla terapia si traduca in una minore morbilità ospedaliera rispetto alle cure abituali (braccio A vs. braccio B)

9. Dimensione del campione Abbiamo stimato che un totale di 188 pazienti darà allo studio una potenza superiore all'80% per rilevare una riduzione del rischio relativo di circa il 50% nell'outcome primario tra i due bracci assumendo che la mortalità nel braccio di controllo sarà di circa 40 % (sulla base dei dati istituzionali e del tasso di mortalità nel gruppo di controllo dello studio Marik) utilizzando un test a due code con un livello di significatività di 0,05.

   Per poter eseguire l'analisi ad interim dopo il reclutamento del 50% dei pazienti, la dimensione del campione è aumentata a 190 pazienti. Abbiamo deciso di arruolare 212 pazienti (106 in ciascun gruppo) per tenere conto del 10% dei possibili ritiri.

10. Piano di analisi Lo studio ha lo scopo di verificare l'ipotesi primaria (se la terapia tripla sia superiore alle cure abituali per il trattamento dello shock settico).

    1. Analisi descrittiva:

       Le caratteristiche di base e i dati sui risultati saranno descritti come media con deviazione standard per le variabili continue, mediana con intervallo interquartile per le variabili ordinali e frequenze e percentuali per le variabili categoriali. Le caratteristiche di base verranno confrontate tra i due bracci per osservare l'equilibrio e il successo della randomizzazione. Tali confronti non saranno sottoposti a verifica statistica; in quanto tali test non sono raccomandati.

    2. Esito primario: il numero e la percentuale di mortalità ospedaliera dopo la randomizzazione saranno riportati per ciascun gruppo di trattamento. Verrà utilizzata una regressione logistica multivariata con aggiustamento per il punteggio APACHE II al basale. In ultima analisi, l'ipotesi nulla sarà respinta quando p<0.048. L'analisi sarà eseguita secondo il principio dell'intenzione di trattare.
11. L'analisi ad interim è pianificata dopo il reclutamento del 50% della dimensione del campione predefinita (50 pazienti in ciascun gruppo). La decisione di terminare lo studio all'analisi ad interim sarà basata sul confine O'Brien-Fleming e sarà presa dal DSMB come da protocollo. Pertanto, lo studio verrà terminato se il valore P a due code del test statistico all'analisi intermedia è inferiore a 0,005 e verrà utilizzato un valore P limite di 0,048 per il test statistico all'analisi finale. Se l'intervento mostra una superiorità clinica (definita come riduzione del rischio relativo del 10% o più) rispetto alle cure abituali all'analisi ad interim ma non soddisfa i criteri statistici per l'interruzione anticipata, verrà eseguito un aggiustamento della dimensione del campione. In questo caso, la dimensione del campione verrà ricalcolata in base ai tassi di eventi osservati in entrambi i gruppi.