Évaluation de l'hydrocortisone, de la vitamine C et de la thiamine pour le traitement du choc septique (HYVITS)

Les patients gravement malades ont de faibles taux plasmatiques de vitamine C. De plus, les taux d'acide ascorbique étaient inversement corrélés au dysfonctionnement de plusieurs organes. Plusieurs études ont montré les avantages de l'utilisation de la vitamine C pour le traitement des patients gravement malades ; ces avantages comprenaient une diminution dose-dépendante du score SOFA, des doses et une durée de vasopresseur plus faibles et des besoins de réanimation liquidienne plus faibles. De plus, la vitamine C intraveineuse s'est avérée sûre et tolérable.

Une petite étude a démontré que le choc septique est associé à une carence en thiamine. De plus, un essai contrôlé randomisé a montré que la thiamine intraveineuse a réduit les taux de lactate et la mortalité dans un sous-groupe de patients présentant une carence en thiamine. Cependant, ce bénéfice n'a pas été observé dans l'ensemble de la population de l'étude.

Une étude récente a examiné l'effet du traitement précoce des patients atteints de sepsis sévère et de choc septique avec une combinaison d'hydrocortisone, de vitamine C et de thiamine et a démontré une réduction significative de la mortalité ainsi que la prévention de la progression de la défaillance organique. Dans cette étude, il a été suggéré que cette combinaison des trois agents fonctionne en synergie. L'utilisation d'hydrocortisone en association avec la vitamine C va augmenter le transport de la vitamine C dans les cellules ; puisque les cytokines pro-inflammatoires ont montré une diminution de l'expression du transporteur sodium-vitamine C-2 (SVCT2) tandis que les glucocorticoïdes augmentent l'expression de SVCT2. Dans une étude in vitro, une combinaison d'hydrocortisone et de vitamine C a préservé l'intégrité endothéliale des cellules endothéliales vasculaires pulmonaires exposées aux endotoxines. D'autre part, l'un ou l'autre agent seul n'était pas efficace par rapport au placebo.

L'objectif de la présente étude est d'explorer les avantages cliniques de l'utilisation d'une combinaison d'hydrocortisone, de vitamine C et de thiamine (trithérapie) pour la prise en charge du choc septique. Pour atteindre cet objectif, nous comparerons deux stratégies thérapeutiques alternatives, soit la trithérapie, soit les soins habituels chez les patients en choc septique.

Premier objectif : évaluer l'efficacité de la trithérapie du choc septique Second objectif : évaluer la sécurité de la trithérapie

1. Sites d'étude L'étude sera menée dans deux hôpitaux (4 unités de soins intensifs) à travers l'État du Qatar. Tous les sites participants font partie de Hamad Medical Corporation ; les sites comprendront le MICU et le SICU de l'hôpital général Hamad et le MICU et le SICU de l'hôpital Al Wakra.
2. Dépistage initial L'évaluation initiale aura lieu au service des urgences, en hospitalisation, en unité de soins intensifs médicaux ou chirurgicaux après que le patient aura été évalué par l'équipe clinique. Si le diagnostic principal est un choc septique, l'équipe clinique suivra la voie hospitalière du choc septique. Le diagnostic de choc septique ainsi que le type d'infection suspectée seront laissés à la discrétion de l'équipe clinique du patient. La prise en charge initiale selon la voie hospitalière du choc septique comprend : l'administration d'un bolus de liquides IV, d'oxygène (si nécessaire) et d'antibiotiques conformément aux directives hospitalières en matière d'antibiothérapie ; et prise de lactate sanguin, hémocultures et autres tests sanguins.

3. Recrutement et signature du consentement Tous les patients qui se présentent au service d'urgence du site de l'étude), au service d'hospitalisation, à l'unité de soins intensifs médicaux ou chirurgicaux et diagnostiqués avec un choc septique seront approchés pour participer à l'étude. Chaque site suivra les directives du ministère de la Santé publique du Qatar, du MRC et de l'IRB concernant l'autorisation HIPAA, le consentement éclairé et l'utilisation du consentement différé. Avant d'obtenir le consentement ou la renonciation, tous les sujets potentiels seront soumis à des procédures standard de gestion des soins.

   L'équipe clinique obtiendra l'accord du sujet potentiel ou du représentant légalement autorisé (LAR) / famille (verbalement, mais noté par le service d'urgence, le service d'hospitalisation, le MICU ou le fournisseur de l'USIC sur le formulaire de sélection) pour être approché par le représentant de l'étude pour participer. Cela évitera la coercition « à froid » qui pourrait se produire si le contact direct par les membres de l'équipe de recherche était la méthode initiale d'évaluation de la volonté de s'inscrire. Si cet accord est obtenu, un représentant de l'étude formé approchera le sujet potentiel pour obtenir une autorisation et un consentement écrits.

   Dans les situations où le sujet potentiel n'est pas en mesure de fournir une autorisation et un consentement écrits et que sa LAR/famille n'est pas disponible, il est permis d'utiliser le consentement différé. Les sites solliciteront cette dispense de consentement conformément aux normes et procédures locales. Une description détaillée du recrutement et de la signature du consentement est disponible dans le protocole d'étude approuvé par l'IRB

4. Randomisation et initiation de l'étude Les investigateurs s'assureront que les médecins (membres de l'équipe de l'étude) sont disponibles pour prescrire les interventions de l'étude (trithérapie) à l'urgence, en hospitalisation et à l'USI, et s'assureront que la documentation requise d'autorisation et de consentement, ou le consentement différé ont été correctement remplis avant l'inscription à l'étude. La randomisation sera de 1:1 dans chaque bras et sera effectuée par ordinateur via un système de randomisation basé sur le Web. Si le consentement est refusé, aucune donnée ne sera collectée, car la CISR n'approuve aucune collecte d'informations pour la recherche auprès des patients si le consentement n'est pas fourni.

   L'investigateur de l'étude informera l'équipe clinique dès que l'attribution du traitement sera attribuée. Si le sujet est affecté aux soins habituels, l'équipe clinique suivra la voie hospitalière du choc septique. Si le sujet est affecté au bras trithérapie, l'équipe clinique suivra la voie du choc septique hospitalier plus l'ajout de la trithérapie comme décrit précédemment dans ce protocole. L'équipe clinique assignée continuera à fournir tous les autres aspects des soins au sujet.

5. Détails de la coordination et de la randomisation de l'étude :

   Chaque site d'étude sera dirigé par un coordinateur de site désigné. Ces personnes assisteront aux sessions de formation à l'étude à l'hôpital général de Hamad, puis elles formeront à leur tour des médecins et des infirmières sur leur site pour exécuter toutes les procédures d'étude pertinentes.

   Le coordinateur du site s'assurera que les médecins et les infirmières formés à l'étude sont disponibles pour effectuer les interventions de l'étude à l'urgence, dans le service d'hospitalisation et à l'USI, et sera responsable de s'assurer que la documentation requise pour l'étude a été correctement remplie avant l'inscription à l'étude.

   Une fois le consentement obtenu, les critères d'inclusion et d'autres données de base seront saisis dans une application d'inscription en ligne.

   La randomisation par blocs stratifiés sera utilisée dans un rapport de 1:1. La randomisation sera stratifiée par sites d'étude et se fera complètement au hasard afin de dissimuler l'attribution des groupes. Chaque sujet inscrit se verra attribuer un numéro d'identification. Si le consentement est refusé, les caractéristiques de base seront recueillies pour comparer les patients qui se sont inscrits et ceux qui ne se sont pas inscrits à l'étude à utiliser pour l'analyse du biais de sélection potentiel et pour déterminer la généralisabilité des résultats de l'étude.

   Une fois qu'un patient est affecté au bras de trithérapie, le coordinateur du site informera l'équipe clinique et l'intervention commencera en plus des autres aspects des soins habituels

6. Interventions de l'étude

   1. Livraison du protocole Lorsqu'un sujet est affecté à la trithérapie, l'équipe d'étude reçoit un paquet de matériel d'étude. Ceux-ci comprendront une feuille d'instructions décrivant le bras du protocole avec les formulaires de collecte de données qui l'accompagnent (feuille de traitement). Un formulaire de collecte de données similaire, mais sans instructions ni invites, sera utilisé par l'investigateur du site pour les sujets du bras « soins habituels » afin d'assurer une collecte de données équivalente.

      Si le sujet est transféré de l'urgence ou du service d'hospitalisation à l'USI et que le protocole se poursuivra comme prévu. À la fin de l'intervention de 7 jours, les médicaments à l'étude seront interrompus dans la mesure du possible.

   2. Variables de données collectées Les données de l'étude dans les deux bras seront collectées par le coordinateur de l'étude de l'unité conformément au protocole de l'étude, examinées par les co-investigateurs principaux, et feront ensuite partie du dossier de recherche du sujet.
7. Événements indésirables et liés à la maladie Le groupe de recherche sera chargé d'informer le DSMB de tous les EI signalés conformément à la définition et aux procédures du protocole d'étude.
8. Collecte de données et considérations statistiques .bras B) et ; Hypothèse 2, que la trithérapie entraîne une morbidité hospitalière plus faible que les soins habituels (bras A vs bras B) L'hypothèse principale à tester dans le cadre de l'objectif 2 est que la trithérapie n'entraîne pas plus d'effets indésirables que le placebo

9. Taille de l'échantillon Nous avons estimé qu'un total de 188 patients donneront à l'étude une puissance supérieure à 80 % pour détecter une réduction du risque relatif d'environ 50 % dans le résultat principal entre les deux bras en supposant que la mortalité dans le bras contrôle sera d'environ 40 % (basé sur les données institutionnelles et le taux de mortalité dans le groupe témoin de l'étude Marik) à l'aide d'un test bilatéral au niveau de signification de 0,05.

   Pour pouvoir réaliser l'analyse intermédiaire après recrutement de 50% des patients, la taille de l'échantillon est portée à 190 patients. Nous avons décidé d'inscrire 212 patients (106 dans chaque groupe) pour tenir compte des 10 % d'abandons possibles.

10. Plan d'analyse L'essai est conçu pour tester l'hypothèse principale (la trithérapie est-elle supérieure aux soins habituels pour le traitement du choc septique).

    1. Analyse descriptive:

       Les caractéristiques de base et les données sur les résultats seront décrites comme moyenne avec écart type pour les variables continues, médiane avec intervalle interquartile pour les variables ordinales et fréquences et pourcentages pour les variables catégorielles. Les caractéristiques de base seront comparées entre les deux bras pour observer l'équilibre et le succès de la randomisation. Ces comparaisons ne seront pas soumises à des tests statistiques ; car de tels tests ne sont pas recommandés.

    2. Résultat principal : le nombre et le pourcentage de mortalité hospitalière après randomisation seront rapportés pour chaque groupe de traitement. Une régression logistique multivariée sera utilisée avec un ajustement pour le score APACHE II au départ. En dernière analyse, l'hypothèse nulle sera rejetée lorsque p<0,048. L'analyse sera effectuée selon le principe de l'intention de traiter.
11. Une analyse intermédiaire est prévue après le recrutement de 50 % de la taille d'échantillon prédéfinie (50 patients dans chaque groupe). La décision de mettre fin à l'étude lors de l'analyse intermédiaire sera basée sur la limite O'Brien-Fleming et sera prise par le DSMB conformément au protocole. Ainsi, l'étude sera terminée si la valeur P bilatérale du test statistique lors de l'analyse intermédiaire est inférieure à 0,005 et une valeur P limite de 0,048 sera utilisée pour le test statistique lors de l'analyse finale. Si l'intervention montre une supériorité clinique (définie comme une réduction du risque relatif de 10 % ou plus) par rapport aux soins habituels lors de l'analyse intermédiaire, mais ne répond pas aux critères statistiques d'arrêt précoce, un ajustement de la taille de l'échantillon sera effectué. Dans ce cas, la taille de l'échantillon sera recalculée en fonction des taux d'événements observés dans les deux groupes.