Hodnocení hydrokortizonu, vitamínu C a thiaminu pro léčbu septického šoku (HYVITS)

Kriticky nemocní pacienti mají nízké plazmatické hladiny vitaminu C. Navíc hladiny kyseliny askorbové nepřímo korelovaly s multiorgánovou dysfunkcí. Několik studií prokázalo přínos užívání vitamínu C pro léčbu kriticky nemocných pacientů; tyto přínosy zahrnovaly na dávce závislé snížení skóre SOFA, nižší dávky a trvání vazopresorů a nižší požadavky na tekutinovou resuscitaci. Navíc se ukázalo, že intravenózní vitamin C je bezpečný a snášenlivý.

Malá studie ukázala, že septický šok je spojen s nedostatkem thiaminu. Navíc randomizovaná kontrolovaná studie ukázala, že intravenózní thiamin snížil hladiny laktátu a mortalitu u podskupiny pacientů s nedostatkem thiaminu. Tento přínos však nebyl pozorován u celé populace studie.

Nedávná studie zkoumala efekt včasné léčby pacientů s těžkou sepsí a septickým šokem kombinací hydrokortizonu, vitaminu C a thiaminu a prokázala významné snížení mortality i prevenci progrese orgánového selhání. V této studii bylo navrženo, že tato kombinace tří činidel působí synergicky. Použití hydrokortizonu v kombinaci s vitamínem C zvýší transport vitamínu C do buněk; protože se ukázalo, že prozánětlivé cytokiny snižují expresi sodíku a vitaminu C transportéru-2 (SVCT2), zatímco glukokortikoidy zvyšují expresi SVCT2. V in vitro studii kombinace hydrokortizonu a vitaminu C zachovala endoteliální integritu plicních vaskulárních endoteliálních buněk, které byly vystaveny endotoxinům. Na druhé straně ani jedna látka samotná nebyla účinná ve srovnání s placebem.

Cílem této studie je prozkoumat klinické přínosy použití kombinace hydrokortizonu, vitaminu C a thiaminu (trojitá terapie) k léčbě septického šoku. K dosažení tohoto cíle porovnáme dvě alternativní léčebné strategie, buď trojkombinaci nebo běžnou péči u pacientů se septickým šokem.

První cíl: Posoudit účinnost trojkombinace u septického šoku Druhý cíl: Posoudit bezpečnost trojkombinace

1. Studijní místa Studie bude provedena ve dvou nemocnicích (4 jednotky intenzivní péče) po celém státě Katar. Všechny zúčastněné stránky jsou součástí Hamad Medical Corporation; místa budou zahrnovat MICU a SICU ve Všeobecné nemocnici Hamad a MICU a SICU v nemocnici Al Wakra.
2. Počáteční vyšetření Počáteční vyšetření proběhne na ED, lůžkovém oddělení, lékařské nebo chirurgické jednotce intenzivní péče poté, co byl pacient posouzen klinickým týmem. Pokud je primární diagnózou septický šok, bude klinický tým sledovat cestu nemocničního septického šoku. Diagnóza septického šoku stejně jako typ suspektní infekce bude ponechána na uvážení klinického týmu pacienta. Počáteční léčba podle cesty nemocničního septického šoku zahrnuje: podávání intravenózních bolusů tekutin, kyslíku (v případě potřeby) a antibiotik na základě doporučení nemocnice pro antibiotika; a odběr krevního laktátu, hemokultur a dalších krevních testů.

3. Nábor a podepsání souhlasu K účasti ve studii budou osloveni všichni pacienti, kteří se dostaví na ED v místě studie, lůžkové oddělení, lékařskou nebo chirurgickou jednotku intenzivní péče au nichž je diagnostikován septický šok. Každá lokalita se bude řídit pokyny ministerstva veřejného zdraví v Kataru, MRC a IRB ohledně autorizace HIPAA, informovaného souhlasu a použití odloženého souhlasu. Před získáním souhlasu nebo zřeknutí se všechny potenciální subjekty podstoupí standardní postupy řízení péče.

   Klinický tým získá souhlas potenciálního subjektu nebo zákonně oprávněného zástupce (LAR)/rodiny (ústně, ale poznamenaný ED, lůžkovým oddělením, poskytovatelem JIP nebo JIP na screeningovém formuláři), aby jej zástupce studie oslovil, aby se zúčastnil. Vyhnete se tak „chladnému volání“, ke kterému by mohlo dojít, pokud by přímý kontakt členů výzkumného týmu byl počáteční metodou hodnocení ochoty přihlásit se. Pokud je tato dohoda získána, vyškolený zástupce studie osloví potenciálního subjektu, aby získal písemné povolení a souhlas.

   V situacích, kdy potenciální subjekt není schopen poskytnout písemné oprávnění a souhlas a jeho LAR/rodina není k dispozici, je přípustné použít Odložený souhlas. Stránky budou žádat o toto zřeknutí se souhlasu v souladu s místními standardy a postupy. Podrobný popis náboru a podepisování souhlasu jsou k dispozici v protokolu studie schváleném IRB

4. Randomizace a zahájení studie Zkoušející zajistí, aby lékaři (členové studijního týmu) byli k dispozici pro předepisování studijních intervencí (trojité terapie) na ED, lůžkovém oddělení a JIP, a zajistí, že požadovaná dokumentace o povolení a souhlasu, nebo byl Odložený souhlas řádně vyplněn před zápisem do studia. Randomizace bude 1:1 do každé paže a bude provedena počítačem prostřednictvím webového systému náhodnosti. Pokud bude souhlas odmítnut, nebudou shromažďována žádná data, protože IRB neschvaluje žádné shromažďování informací pro výzkum od pacientů, pokud souhlas nebude poskytnut.

   Zkoušející studie bude informovat klinický tým, jakmile bude přiděleno přidělení léčby. Pokud je subjektu přidělena obvyklá péče, klinický tým bude následovat nemocniční septický šok. Pokud je subjekt zařazen do ramene s trojitou terapií, klinický tým bude sledovat cestu nemocničního septického šoku plus přidání trojité terapie, jak je popsáno výše v tomto protokolu. Přidělený klinický tým bude pokračovat v poskytování všech ostatních aspektů péče subjektu.

5. Podrobnosti o koordinaci a randomizaci studie:

   Každé studijní místo povede určený koordinátor místa. Tito jednotlivci se zúčastní studijních školení ve Všeobecné nemocnici Hamad a poté budou školit lékaře a sestry na svém pracovišti, aby prováděli všechny relevantní studijní postupy.

   Koordinátor místa zajistí, že lékaři a sestry vyškolení ve studii jsou k dispozici pro provádění studijních intervencí na ED, lůžkovém oddělení a JIP, a bude odpovědný za to, že před zařazením do studie byla řádně vyplněna dokumentace požadovaná studiem.

   Po obdržení souhlasu budou kritéria pro zařazení a další základní údaje vloženy do webové přihlášky.

   Stratifikovaná bloková randomizace bude použita v poměru 1:1. Randomizace bude stratifikována podle studijních míst a bude provedena zcela náhodně, aby se skrylo rozdělení skupin. Každému zapsanému předmětu bude přiděleno identifikační číslo. Pokud je souhlas odmítnut, budou shromážděny základní charakteristiky pro porovnání pacientů, kteří se do studie zapsali a nezapsali, aby se použily pro analýzu potenciálního zkreslení výběru a pro stanovení zobecnitelnosti výsledků studie.

   Jakmile je pacient přidělen do ramene s trojitou terapií, koordinátor místa informuje klinický tým a intervence začne kromě jiných aspektů obvyklé péče.

6. Studijní intervence

   1. Doručování protokolu Když je subjekt zařazen do trojité terapie, studijní tým obdrží balíček studijních materiálů. Ty budou zahrnovat instrukční list, který nastiňuje větev protokolu s doprovodnými formuláři pro sběr dat (vývojový diagram). Podobný formulář pro sběr dat, ale bez pokynů nebo výzev, použije zkoušející na místě pro subjekty v rameni „obvyklé péče“, aby zajistil ekvivalentní sběr dat.

      Pokud je subjekt převezen z ED nebo lůžkového oddělení na JIP a protokol bude pokračovat podle plánu. Na konci 7denní intervence budou studované léky v maximální možné míře přerušeny.

   2. Shromážděné datové proměnné Údaje studie v obou větvích budou shromažďovány koordinátorem jednotkové studie podle protokolu studie, zkontrolovány spoluřešiteli a stanou se součástí výzkumného záznamu subjektu.
7. Nežádoucí a s onemocněním související příhody Výzkumná skupina bude odpovědná za informování DSMB ohledně všech hlášených AE podle definice a postupů v protokolu studie.
8. Sběr dat a statistické úvahy Cíl č. 1 a Cíl č. 2: Přínosy v oblasti úmrtnosti a morbidity: Primární hypotézy, které mají být testovány postupně v rámci Cíle 1, jsou: Hypotéza 1, že trojkombinovaná terapie vede k nižší úmrtnosti v nemocnici než běžná péče (rameno A vs. rameno B) a; Hypotéza 2, že trojitá terapie má za následek nižší nemocnost v nemocnici než obvyklá péče (rameno A vs. rameno B) Primární hypotéza, která má být testována v rámci Cíle 2, je, že trojitá terapie nemá více nežádoucích účinků než placebo.

9. Velikost vzorku Odhadli jsme, že celkem 188 pacientů poskytne studii více než 80% schopnost detekovat relativní snížení rizika o přibližně 50 % v primárním výsledku mezi dvěma rameny za předpokladu, že mortalita v kontrolním rameni bude kolem 40 % (na základě institucionálních dat a míry úmrtnosti v kontrolní skupině studie Mařík) pomocí oboustranného testu na hladině významnosti 0,05.

   Aby bylo možné provést interim analýzu po náboru 50 % pacientů, je velikost vzorku zvýšena na 190 pacientů. Rozhodli jsme se zapsat 212 pacientů (106 v každé skupině), abychom představovali 10 % možných vysazení.

10. Plán analýzy Studie je navržena tak, aby ověřila primární hypotézu (zda je trojkombinace lepší než běžná péče při léčbě septického šoku).

    1. Popisná analýza:

       Základní charakteristiky a výsledná data budou popsány jako průměr se směrodatnou odchylkou pro spojité proměnné, medián s mezikvartilovým rozsahem pro ordinální proměnné a frekvence a procenta pro kategorické proměnné. Základní charakteristiky budou porovnány mezi oběma rameny, aby se pozorovala rovnováha a úspěšnost randomizace. Tato srovnání nebudou podrobena statistickému testování; protože takové testy se nedoporučují.

    2. Primární výsledek: pro každou léčebnou skupinu bude uveden počet a procento nemocniční mortality po randomizaci. Bude použita vícerozměrná logistická regrese s úpravou pro skóre APACHE II na začátku. V konečné analýze bude nulová hypotéza zamítnuta, když p<0,048. Analýza bude provedena podle principu záměru léčit.
11. Interim analýza je plánována po náboru 50 % předem definované velikosti vzorku (50 pacientů v každé skupině). Rozhodnutí o ukončení studie při prozatímní analýze bude založeno na O'Brien-Flemingově hranici a bude přijato DSMB podle protokolu. Studie tedy bude ukončena, pokud je oboustranná hodnota P statistického testu při průběžné analýze menší než 0,005 a pro statistické testování při konečné analýze bude použita hraniční hodnota P 0,048. Pokud intervence prokáže klinickou převahu (definovanou jako relativní snížení rizika o 10 % nebo více) ve srovnání s obvyklou péčí při průběžné analýze, ale nesplňuje statistická kritéria pro předčasné ukončení, provede se úprava velikosti vzorku. V tomto případě bude velikost vzorku přepočítána na základě pozorovaných četností událostí v obou skupinách.