Durvalumab en Eribulin bij Her2-negatieve gemetastaseerde borstkanker en recidiverende eierstokkanker

Inclusiecriteria:

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming en HIPAA-autorisatie verkregen van de proefpersoon en gedocumenteerd volgens lokale wettelijke vereisten voorafgaand aan het starten van protocolspecifieke procedures, inclusief screeningprocedures
• De proefpersoon is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief alle vervolgonderzoeken
• De proefpersoon is medisch geschikt voor protocoltherapie en bevoegd om geïnformeerde toestemming te geven
• Het onderwerp moet een prestatiestatus van 0-1 hebben, zoals bepaald door criteria die zijn opgesteld door ECOG

• Proefpersonen met histologisch bevestigd stadium IV elke hormoonreceptor (HR)-status/HER2-negatieve borstkanker of gevorderde/terugkerende epitheliale eierstokkanker

  • HR-positieve, HER2-negatieve borstkanker: patiënten moeten voorafgaand aan inschrijving minimaal één behandelingslijn voor gemetastaseerde ziekte hebben gekregen, inclusief hormonale therapie en een CDK4/6-remmer
  • HR-negatieve, HER2-negatieve borstkanker: patiënten moeten ten minste één eerdere lijn chemotherapie hebben gekregen voor gemetastaseerde ziekte
  • Recidiverende, "platinagevoelige" epitheliale eierstokkanker: patiënten moeten voorafgaand aan inschrijving ten minste twee lijnen chemotherapie op basis van platina hebben gekregen, met ten minste één van deze lijnen chemotherapie op basis van platina in de terugkerende setting
  • Recidiverende, "platina-resistente" (recidief binnen 6 maanden na een platinabevattend chemotherapieregime) epitheliale eierstokkanker: patiënten moeten voorafgaand aan inschrijving ten minste één lijn chemotherapie op basis van platina hebben gekregen
• Er is pathologisch weefsel dat wijst op uitgezaaide borst- of eierstokkanker
• Alle bijwerkingen van eerdere chemotherapie, bestraling of chirurgie zijn ofwel teruggekeerd naar de uitgangswaarde of zijn < graad 1 voorafgaand aan toediening van het onderzoeksproduct
• De proefpersoon heeft een lichaamsgewicht van meer dan 30 kg
• De proefpersoon moet op het moment van de screening een aanvaardbare hematologische, lever- en nierfunctie hebben, gedefinieerd door het volgende (≤ 28 dagen voorafgaand aan registratie):
• Absoluut aantal neutrofielen > 1500/mm3
• Hemoglobine > 10g/dL
• Aantal bloedplaatjes > 100.000/mm3
• Creatinine < 1,6 mg/dl
• Serumcreatinineklaring >40 ml/min door de Cockcroft-Gault-formule of door 24-uurs urineverzameling
• Serumbilirubine < 1,5x de bovengrens van de institutionele norm, met uitzondering van patiënten met bevestigd syndroom van Gilbert (aanhoudende of terugkerende hyperbilirubinemie die overwegend ongeconjugeerd is in afwezigheid van hemolyse of hepatische pathologie)
• Transaminasen (AST/SGOT en ALT/SGPT) < 2,5 keer boven de bovengrens van de institutionele normaalwaarde, tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het < 5x ULN moet zijn
• INR < 2 voor patiënten die geen systemische antistolling gebruiken. Patiënten die antistollingstherapie ondergaan met een INR > 2 kunnen naar goeddunken van de onderzoeker worden opgenomen als ze geen episoden van ernstige bloeding of actieve bloeding hebben gehad.
• De proefpersoon moet 18 jaar of ouder zijn
• De proefpersoon mag niet meer dan 5 eerdere lijnen cytotoxische chemotherapie hebben gehad in de gemetastaseerde setting, met uitzondering van hormonale therapieën

• Bewijs van postmenopauzale status, voorgeschiedenis van hysterectomie of bilaterale ovariëctomie, of negatieve serum- of urinezwangerschapstest binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling

  • Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze 12 maanden of langer amenorroisch zijn na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en als ze LH- en FSH-spiegels hebben in het postmenopauzale bereik voor de instelling
  • Vrouwen ouder dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van exogene hormonale behandelingen, een door straling geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, of een door chemotherapie geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om ten minste één zeer effectieve vorm van anticonceptie te gebruiken, te beginnen ten minste 28 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, en hiermee door te gaan gedurende hun deelname aan het onderzoek en gedurende 90 dagen na de laatste dosis van studiegeneesmiddel. Niet-gesteriliseerde mannelijke partners moeten er ook mee instemmen een mannelijk condoom plus zaaddodend middel te gebruiken voor de duur van het onderzoek. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.

Een vrouw die zwanger kan worden is elke vrouw (ongeacht seksuele geaardheid, die een afbinding van de eileiders heeft ondergaan of naar keuze celibatair blijft) die aan de volgende criteria voldoet:

• Heeft geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie ondergaan; of
• Is gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden niet postmenopauzaal geweest (d.w.z. heeft op enig moment in de voorafgaande 12 opeenvolgende maanden menstruatie gehad zonder alternatieve medische oorzaak), zoals hierboven gedefinieerd in rubriek 3.1.1

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel als onderdeel van een klinische studie binnen 28 dagen voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
• Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of tijdens de follow-upperiode van een interventionele studie
• De patiënt is eerder behandeld met een anti-PD1/PDL1-therapie, waaronder durvalumab
• De patiënt is eerder behandeld met eribuline
• De proefpersoon heeft een eerdere antikankertherapie gekregen (chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen, endocriene therapie, immunotherapie, biologische therapie, tumorembolisatie, monoklonale antilichamen) binnen 14 dagen voorafgaand aan studiedag 1
• Elke gelijktijdige behandeling tegen kanker anders dan denosumab, bisfosfonaten of hormonale therapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen
• De proefpersoon heeft radiotherapie ondergaan tot meer dan 30% van het beenmerg of met een breed stralingsveld binnen 28 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Grote chirurgische ingreep binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (lokale chirurgie of geïsoleerde laesies voor palliatieve doeleinden zijn acceptabel)

• Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE Graad >2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en laboratoriumwaarden die voldoen aan de inclusiecriteria

  • Proefpersonen met ≤ Graad 2 neuropathie vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek na overleg met de onderzoeksarts. Deze patiënten zullen actieve en continue monitoring van deze toxiciteit nodig hebben en als er een verslechtering wordt waargenomen of vastgesteld, zullen de onderzoeksgeneesmiddelen onmiddellijk permanent worden stopgezet.
  • Proefpersonen met onomkeerbare toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet wordt verwacht dat ze verergeren door behandeling met eribuline of durvalumab, kunnen worden opgenomen na overleg met de onderzoeksarts
• De proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van, of er wordt redelijkerwijs vermoed dat hij voldoet aan de criteria voor de diagnose van een bekende aangeboren of verworven aandoening die systemische immunosuppressie of immunodeficiëntie veroorzaakt
• De patiënt heeft een voorgeschiedenis van allogene orgaan- of beenmergtransplantatie

• De patiënt heeft een voorgeschiedenis van, of er wordt redelijkerwijs vermoed dat hij voldoet aan de criteria voor de diagnose van een systemische auto-immuunziekte/ontstekingsziekte of andere auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot inflammatoire darmziekte (ziekte van Crohn of colitis ulcerosa), actieve diverticulitis, systemische lupus erythematosus, sarcoïdose, granulomatose van Wegener, granulomatose met polyangiitis, pneumonitis, ziekte van Grave, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis.

  • Uitzonderingen: vitiligo, alopecia, auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die stabiel is na hormoonvervanging, chronische huidaandoeningen waarvoor geen systemische therapie nodig is, coeliakie onder controle gehouden met alleen een dieet, of alle personen zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar indien dit passend wordt geacht door de studie arts
• Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 28 dagen vóór de eerste dosis durvalumab, met uitzondering van inhalatiecorticosteroïden, lokale injecties of intranasale corticosteroïden, systemische steroïden in fysiologische doses (overeenkomend met ≤ 10 mg prednison per dag) en premedicatie met steroïden voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie)
• De patiënt heeft bekende metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS), compressie van het ruggenmerg en/of leptomeningeale carcinomatose. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergrote hersenuitzaaiingen metastasen heeft en gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling geen steroïden gebruikt. Na radiotherapie en/of chirurgie voor hersenmetastasen moeten proefpersonen 4 weken wachten na de interventie voordat ze worden ingeschreven om de stabiliteit te bevestigen.
• Het onderwerp heeft een huidige of vroegere geschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculosis)
• De patiënt heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist
• De proefpersoon heeft een HIV-ziekte (positieve HIV 1/2-antilichamen)
• De proefpersoon heeft actieve hepatitis B (bijv. HBsAg-reactief) of hepatitis C (bijv. HCV RNA [kwalitatieve] PCR is gedetecteerd). Proefpersonen met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (HBcAb-positief en afwezigheid van HBsAg-reactiviteit) komen in aanmerking
• De proefpersoon heeft binnen 30 dagen na de geplande start van de studietherapie een levend virusvaccin gekregen. Opmerking: seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerd. Griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
• De patiënt heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn onder meer niet-melanoomkanker van de huid die is gereseceerd, in situ maligniteiten die zijn behandeld met curatieve therapie en er geen actueel bewijs is van ziekte op het moment van deelname aan het onderzoek, of een voorgeschiedenis van eerdere maligniteit zonder bekende actieve ziekte gedurende 5 jaar voorafgaand aan de proefinschrijving
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven
• Proefpersoon is in de vruchtbare leeftijd en is niet bereid om effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken vanaf de screening gedurende 90 dagen na de laatste dosis durvalumab
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als durvalumab of eribuline

• Patiënten met ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen of andere aandoeningen die hun deelname aan het onderzoek kunnen beïnvloeden, inclusief maar niet beperkt tot:

  • Symptomatisch congestief hartfalen van New York Heart Association klasse III of IV
  • Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTc) > 470 ms berekend op basis van 3 elektrocardiogrammen binnen 15 minuten met een tussenpoos van 5 minuten met behulp van Fridericia's correctie
  • Instabiele angina pectoris, ongecontroleerde hypertensie, myocardinfarct binnen 6 maanden na start van het onderzoeksgeneesmiddel, ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen of enige andere klinisch significante hartziekte
  • Interstitiële longziekte, of ernstig gestoorde longfunctie zoals gedefinieerd als spirometrie en DLCO die 50% is van de normaal voorspelde waarde en/of 02 saturatie die 89% of minder is in rust op kamerlucht
  • Ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree
  • Een bekende of actieve bloedingsdiathese
  • Psychiatrische of middelenmisbruikstoornissen die de samenwerking met de vereisten van het onderzoek zouden verstoren of het risico op bijwerkingen zouden verhogen
  • Ongecontroleerde diabetes zoals gedefinieerd door nuchtere serumglucose >1,5 x ULN
  • Actieve (acute of chronische) of ongecontroleerde infecties
  • Leverziekte zoals cirrose, chronische actieve hepatitis of chronische aanhoudende hepatitis