Durvalumab ed eribulina nel carcinoma mammario metastatico Her2-negativo e nel carcinoma ovarico ricorrente

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto e autorizzazione HIPAA ottenuti dal soggetto e documentati secondo i requisiti normativi locali prima di iniziare qualsiasi procedura specifica del protocollo, comprese le procedure di screening
• Il soggetto è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento e le visite e gli esami programmati, compresi tutti i follow-up
• Il soggetto è idoneo dal punto di vista medico per la terapia del protocollo e competente a fornire il consenso informato
• Il soggetto deve avere un performance status di 0-1 come determinato dai criteri stabiliti dall'ECOG

• Soggetti con carcinoma mammario in stadio IV confermato istologicamente qualsiasi stato del recettore ormonale (HR)/carcinoma mammario HER2 negativo o carcinoma ovarico epiteliale avanzato/ricorrente

  • Carcinoma mammario HR positivo, HER2 negativo: i pazienti devono aver ricevuto almeno una linea di terapia per la malattia metastatica prima dell'arruolamento, compresa la terapia ormonale e un inibitore CDK4/6
  • Carcinoma mammario HR negativo, HER2 negativo: i pazienti devono aver ricevuto almeno una precedente linea di chemioterapia per malattia metastatica
  • Carcinoma ovarico epiteliale ricorrente, "sensibile al platino": i pazienti devono aver ricevuto almeno due linee di chemioterapia a base di platino prima dell'arruolamento, con almeno una di queste linee di chemioterapia a base di platino nel contesto ricorrente
  • Carcinoma ovarico epiteliale ricorrente, "resistente al platino" (recidiva entro 6 mesi da un regime chemioterapico contenente platino): le pazienti devono aver ricevuto almeno una linea di chemioterapia a base di platino prima dell'arruolamento
• C'è un tessuto patologico che conferma il cancro metastatico al seno o alle ovaie
• Tutti gli eventi avversi da precedente chemioterapia, radioterapia o intervento chirurgico sono tornati al basale o sono < grado 1 prima della somministrazione del prodotto sperimentale
• Il soggetto ha un peso corporeo superiore a 30 kg
• Il soggetto deve avere al momento dello screening una funzionalità ematologica, epatica e renale accettabile, definita da quanto segue (≤ 28 giorni prima della registrazione):
• Conta assoluta dei neutrofili > 1500/mm3
• Emoglobina > 10 g/dL
• Conta piastrinica > 100.000/mm3
• Creatinina < 1,6 mg/dL
• Clearance della creatinina sierica >40 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault o mediante raccolta delle urine delle 24 ore
• Bilirubina sierica < 1,5 volte il limite superiore del normale istituzionale, esclusi i pazienti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica)
• Transaminasi (AST/SGOT e ALT/SGPT) < 2,5 volte al di sopra dei limiti superiori della norma istituzionale, a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere < 5x ULN
• INR < 2 per i pazienti che non sono in terapia anticoagulante sistemica. I pazienti in terapia anticoagulante con un INR > 2 possono essere arruolati a discrezione dello sperimentatore se non hanno avuto episodi di emorragia grave o sanguinamento attivo
• Il soggetto deve avere almeno 18 anni
• Il soggetto non deve aver avuto più di 5 linee precedenti di chemioterapia citotossica nel setting metastatico, escluse le terapie ormonali

• Evidenza di stato post-menopausale, anamnesi di isterectomia o ovariectomia bilaterale o test di gravidanza su siero o urina negativo nei 7 giorni precedenti l'inizio del trattamento

  • Le donne <50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di LH e FSH nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione
  • Le donne > 50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione >1 anno fa, o hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con l'ultima mestruazioni > 1 anno fa
• Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare almeno una forma di contraccezione altamente efficace a partire da almeno 28 giorni prima dell'ingresso nello studio, continuando a farlo per tutta la durata della loro partecipazione allo studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I partner maschi non sterilizzati devono anche accettare di utilizzare un preservativo maschile più spermicida per la durata dello studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante.

Una donna in età fertile è qualsiasi donna (indipendentemente dall'orientamento sessuale, dopo aver subito una legatura delle tube o rimanere celibe per scelta) che soddisfa i seguenti criteri:

• Non ha subito un intervento di isterectomia o ovariectomia bilaterale; O
• Non è stato in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi (ovvero, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi senza causa medica alternativa), come definito sopra nella sezione 3.1.1

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale come parte di una sperimentazione clinica entro 28 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio
• Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico
• Il soggetto è stato trattato in precedenza con qualsiasi terapia anti-PD1/PDL1, incluso durvalumab
• Il soggetto è stato precedentemente trattato con eribulina
• Il soggetto ha ricevuto una precedente terapia antitumorale (chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole, terapia endocrina, immunoterapia, terapia biologica, embolizzazione del tumore, anticorpi monoclonali) entro 14 giorni prima dello studio Giorno 1
• Qualsiasi terapia antitumorale concomitante diversa da denosumab, bifosfonati o terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro
• - Il soggetto ha ricevuto un trattamento radioterapico su più del 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Procedura chirurgica maggiore entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio (è accettabile la chirurgia locale o lesioni isolate a scopo palliativo)

• Qualsiasi tossicità irrisolta Grado NCI CTCAE >2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio che soddisfano i criteri di inclusione

  • I soggetti con neuropatia di grado ≤ 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio previa consultazione con il medico dello studio. Questi pazienti richiederanno un monitoraggio attivo e continuo di questa tossicità e se si osserva o identifica un peggioramento, i farmaci in studio verranno immediatamente interrotti definitivamente
  • I soggetti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con eribulina o durvalumab possono essere inclusi dopo aver consultato il medico dello studio
• Il soggetto ha una storia di, o è ragionevolmente sospettato di soddisfare i criteri per la diagnosi di un noto disturbo congenito o acquisito che causa immunosoppressione sistemica o immunodeficienza
• Il soggetto ha una storia di trapianto allogenico di organi o midollo osseo

• Il soggetto ha una storia di, o è ragionevolmente sospettato di soddisfare i criteri per la diagnosi di una malattia autoimmune/infiammatoria sistemica o altra malattia autoimmune, inclusa ma non limitata a malattia infiammatoria intestinale (morbo di Crohn o colite ulcerosa), diverticolite attiva, lupus eritematoso sistemico, sarcoidosi, granulomatosi di Wegener, granulomatosi con poliangioite, polmonite, morbo di Graves, artrite reumatoide, ipofisite, uveite.

  • Eccezioni: vitiligine, alopecia, ipotiroidismo autoimmune correlato con terapia ormonale stabile, condizioni cutanee croniche che non richiedono terapia sistemica, celiachia controllata con la sola dieta o qualsiasi soggetto senza malattia attiva negli ultimi 5 anni se ritenuto appropriato dal medico dello studio
• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 28 giorni prima della prima dose di durvalumab, ad eccezione di corticosteroidi per inalazione, iniezione locale o intranasale, steroidi sistemici a dosi fisiologiche (equivalenti a ≤ 10 mg di prednisone al giorno) e premedicazione steroidea per reazioni di ipersensibilità (ad esempio, premedicazione della scansione TC)
• Il soggetto presenta metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC), compressione del midollo spinale e/o carcinomatosi leptomeningea. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno 28 giorni prima della prima dose del trattamento di prova e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova. Dopo la radioterapia e/o l'intervento chirurgico per metastasi cerebrali, i soggetti devono attendere 4 settimane dopo l'intervento prima dell'arruolamento per confermare la stabilità.
• Il soggetto ha una storia attuale o passata di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis)
• Il soggetto ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica
• Il soggetto ha la malattia da HIV (anticorpi HIV 1/2 positivi)
• Il soggetto ha l'epatite B attiva (ad esempio, HBsAg reattivo) o l'epatite C (ad esempio, viene rilevata la PCR [qualitativa] dell'RNA dell'HCV). Sono idonei i soggetti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (HBcAb positivi e assenza di reattività HBsAg)
• Il soggetto ha ricevuto un vaccino con virus vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio Nota: i vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente inattivati. I vaccini antinfluenzali e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
• Il soggetto ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono tumori cutanei non melanoma che sono stati resecati, tumori maligni in situ che sono stati gestiti con terapia curativa e non vi è alcuna evidenza attuale di malattia al momento dell'arruolamento nello studio, o storia di precedente tumore maligno senza malattia attiva nota per 5 anni prima dell'iscrizione alla prova
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento
• Il soggetto ha un potenziale riproduttivo e non è disposto a utilizzare metodi di controllo delle nascite efficaci dallo screening per 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a durvalumab o eribulina

• Pazienti che presentano condizioni mediche gravi e/o incontrollate o altre condizioni che potrebbero influire sulla loro partecipazione allo studio, inclusi ma non limitati a:

  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica di classe III o IV della New York Heart Association
  • Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTc) > 470 ms calcolato da 3 elettrocardiogrammi entro 15 minuti a 5 minuti di distanza utilizzando la correzione di Fridericia
  • Angina pectoris instabile, ipertensione incontrollata, infarto del miocardio entro 6 mesi dall'inizio del farmaco in studio, grave aritmia cardiaca incontrollata o qualsiasi altra malattia cardiaca clinicamente significativa
  • Malattia polmonare interstiziale o funzionalità polmonare gravemente compromessa come definita come spirometria e DLCO pari al 50% del valore normale previsto e/o saturazione 02 pari o inferiore all'89% a riposo in aria ambiente
  • Gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea
  • Una diatesi emorragica nota o attiva
  • Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti della sperimentazione o aumenterebbero il rischio di eventi avversi
  • Diabete non controllato come definito dalla glicemia a digiuno > 1,5 x ULN
  • Infezioni attive (acute o croniche) o non controllate
  • Malattie del fegato come cirrosi, epatite cronica attiva o epatite cronica persistente