Durvalumab y eribulina en el cáncer de mama metastásico Her2 negativo y el cáncer de ovario recidivante

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito y autorización HIPAA obtenido del sujeto y documentado de acuerdo con los requisitos reglamentarios locales antes de comenzar cualquier procedimiento específico del protocolo, incluidos los procedimientos de detección.
• El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido todo el seguimiento.
• El sujeto está médicamente apto para la terapia de protocolo y es competente para dar su consentimiento informado.
• El sujeto debe tener un estado funcional de 0-1 según lo determinado por los criterios establecidos por ECOG

• Sujetos con cáncer de mama HER2 negativo o cáncer de ovario epitelial avanzado/recurrente en estadio IV confirmado histológicamente.

  • Cáncer de mama HR positivo, HER2 negativo: los pacientes deben haber recibido al menos una línea de terapia para la enfermedad metastásica antes de la inscripción, incluida la terapia hormonal y un inhibidor de CDK4/6
  • Cáncer de mama HR negativo, HER2 negativo: los pacientes deben haber recibido al menos una línea previa de quimioterapia para la enfermedad metastásica
  • Cáncer de ovario epitelial "sensible al platino" recurrente: las pacientes deben haber recibido al menos dos líneas de quimioterapia basada en platino antes de la inscripción, con al menos una de estas líneas de quimioterapia basada en platino en el entorno recurrente
  • Cáncer epitelial de ovario recurrente, "resistente al platino" (recurrencia dentro de los 6 meses de un régimen de quimioterapia que contiene platino): los pacientes deben haber recibido al menos una línea de quimioterapia basada en platino antes de la inscripción
• Hay tejido patológico que confirma cáncer de mama u ovario metastásico
• Todos los eventos adversos de la quimioterapia, la radiación o la cirugía previas han regresado al valor inicial o son < grado 1 antes de la administración del producto en investigación.
• El sujeto tiene un peso corporal de más de 30 kg.
• El sujeto debe tener en el momento de la selección una función hematológica, hepática y renal aceptable, definida por lo siguiente (≤ 28 días antes del registro):
• Recuento absoluto de neutrófilos > 1500/mm3
• Hemoglobina > 10 g/dL
• Recuento de plaquetas > 100.000/mm3
• Creatinina < 1,6 mg/dL
• Aclaramiento de creatinina sérica > 40 ml/min por la fórmula de Cockcroft-Gault o por recolección de orina de 24 horas
• Bilirrubina sérica < 1,5 veces el límite superior de la normalidad institucional, excluyendo pacientes con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente que es predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática)
• Transaminasas (AST/SGOT y ALT/SGPT) < 2,5 veces por encima de los límites superiores de la normalidad institucional, a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser < 5x LSN
• INR < 2 para pacientes que no reciben anticoagulación sistémica. Los pacientes en tratamiento anticoagulante con un INR > 2 pueden incluirse a discreción del investigador si no han tenido ningún episodio de hemorragia grave o sangrado activo.
• El sujeto debe tener 18 años de edad o más.
• El sujeto no debe haber recibido más de 5 líneas previas de quimioterapia citotóxica en el entorno metastásico, sin incluir las terapias hormonales.

• Evidencia de estado posmenopáusico, antecedentes de histerectomía u ovariectomía bilateral, o prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento

  • Las mujeres menores de 50 años se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de LH y FSH en el rango posmenopáusico para la institución.
  • Las mujeres > 50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con última menstruación hace > 1 año o menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación. menstruación hace >1 año
• Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar al menos un método anticonceptivo altamente efectivo que comience al menos 28 días antes del ingreso al estudio y continúe haciéndolo durante la duración de su participación en el estudio y durante 90 días después de la última dosis. del fármaco del estudio. Las parejas masculinas no esterilizadas también deben aceptar usar un condón masculino más espermicida durante la duración del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

Una mujer en edad fértil es cualquier mujer (independientemente de su orientación sexual, que se haya sometido a una ligadura de trompas o que permanezca célibe por elección) que cumpla con los siguientes criterios:

• No se ha sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral; o
• No ha sido posmenopáusica durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores sin causa médica alternativa), como se define anteriormente en la sección 3.1.1

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con cualquier fármaco en investigación como parte de un ensayo clínico dentro de los 28 días anteriores a la administración del fármaco del estudio
• Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista
• El sujeto ha sido tratado previamente con cualquier terapia anti-PD1/PDL1, incluido durvalumab
• El sujeto ha sido tratado previamente con eribulina.
• El sujeto ha recibido una terapia anticancerígena previa (quimioterapia, terapia de molécula pequeña dirigida, terapia endocrina, inmunoterapia, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales) dentro de los 14 días anteriores al día 1 del estudio
• Cualquier terapia contra el cáncer concurrente que no sea denosumab, bisfosfonatos o terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer
• El sujeto ha recibido tratamiento de radioterapia en más del 30 % de la médula ósea o con un amplio campo de radiación dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Procedimiento quirúrgico mayor dentro de los 28 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio (se acepta cirugía local o lesiones aisladas con intención paliativa)

• Cualquier toxicidad no resuelta Grado NCI CTCAE> 2 de la terapia anticancerígena anterior con la excepción de alopecia, vitíligo y valores de laboratorio que cumplen con los criterios de inclusión

  • Los sujetos con neuropatía de grado ≤ 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio previa consulta con el médico del estudio. Estos pacientes requerirán un control activo y continuo de esta toxicidad y, si se observa o identifica algún empeoramiento, los medicamentos del estudio se suspenderán de forma permanente e inmediata.
  • Los sujetos con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que se exacerbe por el tratamiento con eribulina o durvalumab pueden incluirse después de consultar con el médico del estudio.
• El sujeto tiene antecedentes o se sospecha razonablemente que cumple los criterios para el diagnóstico de un trastorno congénito o adquirido conocido que causa inmunosupresión o inmunodeficiencia sistémica.
• El sujeto tiene antecedentes de trasplante alogénico de órganos o médula ósea.

• El sujeto tiene antecedentes o se sospecha razonablemente que cumple los criterios para el diagnóstico de una enfermedad sistémica autoinmune/inflamatoria u otro trastorno autoinmune, que incluye, entre otros, enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa), diverticulitis activa, lupus eritematoso sistémico, sarcoidosis, granulomatosis de Wegener, granulomatosis con poliangitis, neumonitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis.

  • Excepciones: vitíligo, alopecia, hipotiroidismo relacionado con autoinmunidad que es estable con reemplazo hormonal, afecciones crónicas de la piel que no requieren terapia sistémica, enfermedad celíaca controlada solo con dieta o cualquier sujeto sin enfermedad activa en los últimos 5 años si el médico lo considera apropiado. médico del estudio
• Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de durvalumab, con la excepción de corticosteroides inhalados, de inyección local o intranasales, esteroides sistémicos en dosis fisiológicas (equivalente a ≤ 10 mg de prednisona al día) y premedicación con esteroides para reacciones de hipersensibilidad (por ejemplo, premedicación de tomografía computarizada)
• El sujeto tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC), compresión de la médula espinal y/o carcinomatosis leptomeníngea. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos 28 días antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado. metástasis, y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba. Después de la radioterapia y/o cirugía para metástasis cerebrales, los sujetos deben esperar 4 semanas después de la intervención antes de la inscripción para confirmar la estabilidad.
• El sujeto tiene antecedentes actuales o pasados ​​de TB activa (Bacillus Tuberculosis)
• El sujeto tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• El sujeto tiene la enfermedad del VIH (anticuerpos VIH 1/2 positivos)
• El sujeto tiene hepatitis B activa (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta PCR [cualitativa] de ARN del VHC). Los sujetos con una infección por VHB pasada o resuelta (HBcAb positivo y ausencia de reactividad de HBsAg) son elegibles
• El sujeto ha recibido una vacuna de virus vivo dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio. Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente están inactivadas. Las vacunas contra la gripe y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
• El sujeto tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen cánceres de piel que no son melanoma que se han resecado, tumores malignos in situ que se han manejado con terapia curativa y no hay evidencia actual de enfermedad en el momento de la inscripción en el ensayo, o antecedentes de malignidad previa sin enfermedad activa conocida durante 5 años antes de la inscripción en el ensayo
• Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando
• El sujeto tiene potencial reproductivo y no está dispuesto a usar métodos anticonceptivos efectivos de la selección durante 90 días después de la última dosis de durvalumab
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a durvalumab o eribulina

• Pacientes que tengan cualquier condición médica grave y/o no controlada u otras condiciones que puedan afectar su participación en el estudio, incluidas, entre otras:

  • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática de clase III o IV de la New York Heart Association
  • Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) > 470 ms calculado a partir de 3 electrocardiogramas en 15 minutos con 5 minutos de diferencia mediante la corrección de Fridericia
  • Angina de pecho inestable, hipertensión no controlada, infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores al inicio del fármaco del estudio, arritmia cardíaca grave no controlada o cualquier otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa
  • Enfermedad pulmonar intersticial o función pulmonar gravemente deteriorada definida como espirometría y DLCO del 50 % del valor normal previsto y/o saturación de O2 del 89 % o menos en reposo con aire ambiente
  • Afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea.
  • Una diátesis hemorrágica conocida o activa
  • Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias que interferirían con la cooperación con los requisitos del ensayo o aumentarían el riesgo de eventos adversos
  • Diabetes no controlada definida por glucosa sérica en ayunas >1,5 x LSN
  • Infecciones activas (agudas o crónicas) o no controladas
  • Enfermedad hepática como cirrosis, hepatitis crónica activa o hepatitis crónica persistente