Durvalumab a Eribulin u Her2-negativního metastatického karcinomu prsu a recidivujícího karcinomu vaječníků

Kritéria pro zařazení:

• Písemný informovaný souhlas a oprávnění HIPAA získané od subjektu a zdokumentované v souladu s místními regulačními požadavky před zahájením jakýchkoli postupů specifických pro protokol, včetně screeningových postupů
• Subjekt je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření, včetně všech následných kontrol
• Subjekt je zdravotně způsobilý pro protokolární terapii a způsobilý udělit informovaný souhlas
• Subjekt musí mít výkonnostní stav 0-1, jak je určeno kritérii stanovenými ECOG

• Subjekty s histologicky potvrzeným stádiem IV jakýmkoli stavem hormonálního receptoru (HR)/HER2 negativním karcinomem prsu nebo pokročilým/recidivujícím epiteliálním karcinomem vaječníků

  • HR pozitivní, HER2 negativní karcinom prsu: pacientky musí před zařazením podstoupit alespoň jednu linii terapie pro metastatické onemocnění, včetně hormonální terapie a inhibitoru CDK4/6
  • HR negativní, HER2 negativní karcinom prsu: pacientky musely podstoupit alespoň jednu předchozí linii chemoterapie pro metastatické onemocnění
  • Recidivující epiteliální karcinom vaječníků „citlivý na platinu“: pacientky musí před zařazením do studie podstoupit alespoň dvě řady chemoterapie na bázi platiny, přičemž alespoň jedna z těchto linií chemoterapie na bázi platiny musí být recidivující
  • Recidivující, „platina-rezistentní“ (recidiva do 6 měsíců po režimu chemoterapie obsahující platinu) epiteliální karcinom vaječníků: pacientky musí před zařazením podstoupit alespoň jednu řadu chemoterapie na bázi platiny
• Existuje patologická tkáň potvrzující metastatický karcinom prsu nebo vaječníků
• Všechny nežádoucí příhody z předchozí chemoterapie, ozařování nebo chirurgického zákroku se buď vrátily na výchozí hodnoty, nebo jsou < stupně 1 před podáním hodnoceného přípravku
• Subjekt má tělesnou hmotnost větší než 30 kg
• Subjekt musí mít v době screeningu přijatelné hematologické, jaterní a renální funkce definované následujícím způsobem (≤ 28 dní před registrací):
• Absolutní počet neutrofilů > 1500/mm3
• Hemoglobin > 10 g/dl
• Počet krevních destiček > 100 000/mm3
• Kreatinin < 1,6 mg/dl
• Clearance kreatininu v séru >40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce nebo 24hodinovým sběrem moči
• Sérový bilirubin < 1,5násobek horní hranice ústavní normy, s výjimkou pacientů s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo rekurentní hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie)
• Transaminázy (AST/SGOT a ALT/SGPT) < 2,5krát nad horní hranicí ústavní normy, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být < 5x ULN
• INR < 2 u pacientů, kteří nejsou na systémové antikoagulaci. Pacienti na antikoagulační léčbě s INR > 2 mohou být zařazeni podle uvážení zkoušejícího, pokud neměli žádné epizody závažného krvácení nebo aktivního krvácení
• Subjekt musí být starší 18 let
• Subjekt nesmí mít více než 5 předchozích linií cytotoxické chemoterapie v metastatickém nastavení, včetně hormonální terapie

• Důkaz o postmenopauzálním stavu, anamnéza hysterektomie nebo bilaterální ooforektomie nebo negativní těhotenský test v séru nebo moči během 7 dnů před zahájením léčby

  • Ženy ve věku do 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny LH a FSH v postmenopauzálním rozmezí pro ústav
  • Ženy ve věku > 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem nebo prodělaly menopauzu vyvolanou chemoterapií s poslední menstruace před > 1 rokem
• Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním alespoň jedné vysoce účinné formy antikoncepce počínaje nejméně 28 dny před vstupem do studie, pokračovat v tom po celou dobu své účasti ve studii a po dobu 90 dnů po poslední dávce studovaného léku. Nesterilizovaní mužští partneři musí také souhlasit s používáním mužského kondomu a spermicidu po dobu trvání studie. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

Žena ve fertilním věku je každá žena (bez ohledu na sexuální orientaci, která podstoupila podvázání vejcovodů nebo setrvává v celibátu dle volby), která splňuje následující kritéria:

• neprodělala hysterektomii ani bilaterální ooforektomii; nebo
• nebyla postmenopauzální alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících bez alternativní lékařské příčiny), jak je definováno výše v části 3.1.1

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba jakýmkoli hodnoceným lékem v rámci klinické studie během 28 dnů před podáním studovaného léku
• Současné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie
• Subjekt byl dříve léčen jakoukoli anti-PD1/PDL1 terapií, včetně durvalumabu
• Subjekt byl dříve léčen eribulinem
• Subjekt podstoupil předchozí protinádorovou terapii (chemoterapii, cílenou léčbu malými molekulami, endokrinní terapii, imunoterapii, biologickou léčbu, nádorovou embolizaci, monoklonální protilátky) během 14 dnů před 1. dnem studie
• Jakákoli souběžná protinádorová léčba jiná než denosumab, bisfosfonáty nebo hormonální léčba u stavů nesouvisejících s rakovinou
• Subjekt byl léčen radioterapií na více než 30 % kostní dřeně nebo s širokým polem záření do 28 dnů od první dávky studovaného léku
• Velký chirurgický zákrok během 28 dnů před první dávkou studovaného léku (místní chirurgický zákrok nebo izolované léze pro paliativní záměr jsou přijatelné)

• Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň >2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot, které splňují kritéria pro zařazení

  • Subjekty s neuropatií ≤ 2. stupně jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat do studie na základě konzultace s lékařem studie. Tito pacienti budou vyžadovat aktivní a nepřetržité sledování této toxicity, a pokud bude pozorováno nebo identifikováno jakékoli zhoršení, studované léky budou okamžitě trvale vysazeny
  • Po konzultaci s lékařem studie mohou být zahrnuti jedinci s ireverzibilní toxicitou, u které se neočekává, že by byla exacerbována léčbou eribulinem nebo durvalumabem
• Subjekt má v anamnéze nebo existuje důvodné podezření, že splňuje kritéria pro diagnózu známé vrozené nebo získané poruchy způsobující systémovou imunosupresi nebo imunodeficienci
• Subjekt má v anamnéze alogenní transplantaci orgánu nebo kostní dřeně

• Subjekt má v anamnéze nebo je důvodné podezření, že splňuje kritéria pro diagnózu systémového autoimunitního/zánětlivého onemocnění nebo jiné autoimunitní poruchy, včetně, ale bez omezení na ně, zánětlivého onemocnění střev (Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida), aktivní divertikulitidy, systémový lupus erythematodes, sarkoidóza, Wegenerova granulomatóza, granulomatóza s polyangiitidou, pneumonitida, Graveova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida.

  • Výjimky: vitiligo, alopecie, autoimunitně podmíněná hypotyreóza, která je stabilní při hormonální substituci, chronická kožní onemocnění, která nevyžadují systémovou léčbu, celiakie kontrolovaná pouze dietou nebo jakékoli subjekty bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech, pokud to uzná za vhodné studijní lékař
• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 28 dnů před první dávkou durvalumabu, s výjimkou inhalačních, lokálních injekcí nebo intranazálních kortikosteroidů, systémových steroidů ve fyziologických dávkách (ekvivalent ≤ 10 mg prednisonu denně) a steroidní premedikace pro hypersenzitivní reakce (např. premedikace CT vyšetření)
• Subjekt má známé aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS), kompresi míchy a/nebo leptomeningeální karcinomatózu. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň 28 dnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a neužívají steroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou. Po radioterapii a/nebo chirurgickém zákroku pro mozkové metastázy musí subjekty počkat 4 týdny po zákroku před zařazením, aby se potvrdila stabilita.
• Subjekt má současnou nebo minulou anamnézu aktivní TBC (Bacillus Tuberculosis)
• Subjekt má aktivní infekci vyžadující systémovou terapii
• Subjekt má onemocnění HIV (pozitivní protilátky HIV 1/2)
• Subjekt má aktivní hepatitidu B (např. HBsAg reaktivní) nebo hepatitidu C (např. je detekována HCV RNA [kvalitativní] PCR). Subjekty s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (pozitivní HBcAb a absence reaktivity HBsAg) jsou způsobilé
• Subjekt dostal živou virovou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie. Poznámka: Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně inaktivované. Vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
• Subjekt má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují nemelanomové zhoubné nádory kůže, které byly resekovány, malignity in situ, které byly zvládnuty kurativní terapií a v době zařazení do studie neexistuje žádný aktuální důkaz o onemocnění, nebo předchozí malignita v anamnéze bez známého aktivního onemocnění po dobu 5 let před zkušebním zápisem
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojí
• Subjekt má reprodukční potenciál a není ochoten používat účinné antikoncepční metody ze screeningu po dobu 90 dnů po poslední dávce durvalumabu
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako durvalumab nebo eribulin

• Pacienti, kteří mají jakékoli závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy nebo jiné stavy, které by mohly ovlivnit jejich účast ve studii, mimo jiné:

  • Symptomatické městnavé srdeční selhání podle New York Heart Association třídy III nebo IV
  • Průměrný interval QT korigovaný pro srdeční frekvenci (QTc) > 470 ms vypočtený ze 3 elektrokardiogramů během 15 minut s odstupem 5 minut pomocí Fridericia's Correction
  • Nestabilní angina pectoris, nekontrolovaná hypertenze, infarkt myokardu během 6 měsíců od zahájení léčby hodnoceným lékem, závažná nekontrolovaná srdeční arytmie nebo jakékoli jiné klinicky významné srdeční onemocnění
  • Intersticiální plicní onemocnění nebo závažná porucha funkce plic, jak je definována jako spirometrie a DLCO, které je 50 % normální předpokládané hodnoty a/nebo saturace 02, která je 89 % nebo méně v klidu na vzduchu v místnosti
  • Závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem
  • Známá nebo aktivní krvácivá diatéza
  • Psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie nebo zvyšovaly riziko nežádoucích příhod
  • Nekontrolovaný diabetes definovaný jako hladina glukózy v séru nalačno > 1,5 x ULN
  • Aktivní (akutní nebo chronické) nebo nekontrolované infekce
  • Onemocnění jater, jako je cirhóza, chronická aktivní hepatitida nebo chronická perzistující hepatitida