Durvalumabe e Eribulina em Câncer de Mama Metastático Her2-negativo e Câncer de Ovário Recorrente

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito e autorização HIPAA obtidos do sujeito e documentados de acordo com os requisitos regulatórios locais antes de iniciar qualquer procedimento específico do protocolo, incluindo procedimentos de triagem
• O sujeito está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo todo o acompanhamento
• O sujeito está clinicamente apto para a terapia de protocolo e competente para dar consentimento informado
• O sujeito deve ter um status de desempenho de 0-1, conforme determinado pelos critérios estabelecidos pelo ECOG

• Indivíduos com estágio IV histologicamente confirmado de qualquer status de receptor hormonal (HR)/câncer de mama HER2 negativo ou câncer de ovário epitelial avançado/recorrente

  • Câncer de mama HR positivo, HER2 negativo: os pacientes devem ter recebido pelo menos uma linha de terapia para doença metastática antes da inscrição, incluindo terapia hormonal e um inibidor de CDK4/6
  • Câncer de mama HR negativo, HER2 negativo: os pacientes devem ter recebido pelo menos uma linha anterior de quimioterapia para doença metastática
  • Câncer de ovário epitelial recorrente, "sensível à platina": os pacientes devem ter recebido pelo menos duas linhas de quimioterapia à base de platina antes da inscrição, com pelo menos uma dessas linhas de quimioterapia à base de platina no cenário recorrente
  • Câncer de ovário epitelial recorrente, "resistente à platina" (recorrência dentro de 6 meses de um regime de quimioterapia contendo platina): os pacientes devem ter recebido pelo menos uma linha de quimioterapia à base de platina antes da inscrição
• Há tecido patológico confirmando câncer metastático de mama ou ovário
• Todos os eventos adversos de quimioterapia, radiação ou cirurgia anteriores retornaram à linha de base ou são <grau 1 antes da administração do produto experimental
• O sujeito tem um peso corporal superior a 30 kg
• O sujeito deve ter, no momento da triagem, funções hematológicas, hepáticas e renais aceitáveis, definidas pelo seguinte (≤ 28 dias antes do registro):
• Contagem absoluta de neutrófilos > 1500/mm3
• Hemoglobina > 10g/dL
• Contagem de plaquetas > 100.000/mm3
• Creatinina < 1,6 mg/dL
• Depuração de creatinina sérica >40mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault ou por coleta de urina de 24 horas
• Bilirrubina sérica < 1,5x o limite superior do normal institucional, excluindo pacientes com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática)
• Transaminases (AST/SGOT e ALT/SGPT) < 2,5 vezes acima dos limites superiores do normal institucional, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser < 5x LSN
• INR < 2 para pacientes sem anticoagulação sistêmica. Pacientes em terapia anticoagulante com INR > 2 podem ser inscritos a critério do investigador se não tiverem nenhum episódio de hemorragia grave ou sangramento ativo
• O sujeito deve ter 18 anos de idade ou mais
• O sujeito não deve ter tido mais de 5 linhas anteriores de quimioterapia citotóxica no cenário metastático, não incluindo terapias hormonais

• Evidência de estado pós-menopausa, história de histerectomia ou ooforectomia bilateral, ou teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 7 dias antes do início do tratamento

  • Mulheres <50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de LH e FSH na faixa pós-menopausa para a instituição
  • Mulheres > 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com a última menstruação >1 ano atrás ou tivessem menopausa induzida por quimioterapia com a última menstruação >1 ano atrás
• Mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar pelo menos uma forma altamente eficaz de contracepção começando pelo menos 28 dias antes da entrada no estudo, continuando a fazê-lo durante sua participação no estudo e por 90 dias após a última dose da droga do estudo. Os parceiros masculinos não esterilizados também devem concordar em usar um preservativo masculino mais espermicida durante o estudo. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.

Uma mulher com potencial para engravidar é qualquer mulher (independentemente da orientação sexual, de ter feito uma laqueadura ou permanecer celibatária por opção) que atenda aos seguintes critérios:

• Não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou
• Não esteve na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 12 meses consecutivos anteriores sem causa médica alternativa), conforme definido acima na seção 3.1.1

Critério de exclusão:

• Tratamento anterior com qualquer medicamento experimental como parte de um ensaio clínico dentro de 28 dias antes da administração do medicamento em estudo
• Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional
• O sujeito foi tratado anteriormente com qualquer terapia anti-PD1/PDL1, incluindo durvalumabe
• O sujeito foi previamente tratado com eribulina
• O sujeito recebeu uma terapia anti-câncer anterior (quimioterapia, terapia de moléculas pequenas direcionadas, terapia endócrina, imunoterapia, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais) dentro de 14 dias antes do estudo, dia 1
• Qualquer terapia anticancerígena concomitante que não seja denosumabe, bisfosfonatos ou terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer
• O sujeito recebeu tratamento de radioterapia em mais de 30% da medula óssea ou com um amplo campo de radiação dentro de 28 dias após a primeira dose do medicamento do estudo
• Procedimento cirúrgico importante dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo (cirurgia local ou lesões isoladas para intenção paliativa é aceitável)

• Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE Grau > 2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e valores laboratoriais que atendem aos critérios de inclusão

  • Indivíduos com neuropatia ≤ Grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo conforme consulta com o médico do estudo. Esses pacientes exigirão monitoramento ativo e contínuo dessa toxicidade e, se qualquer piora for observada ou identificada, os medicamentos do estudo serão permanentemente descontinuados imediatamente
  • Indivíduos com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com eribulina ou durvalumabe podem ser incluídos após consulta com o médico do estudo
• O sujeito tem um histórico ou é razoavelmente suspeito de atender aos critérios para o diagnóstico de um distúrbio congênito ou adquirido conhecido que causa imunossupressão sistêmica ou imunodeficiência
• O sujeito tem uma história de órgão alogênico ou transplante de medula óssea

• O sujeito tem um histórico ou é razoavelmente suspeito de atender aos critérios para o diagnóstico de uma doença autoimune/inflamatória sistêmica ou outro distúrbio autoimune, incluindo, entre outros, doença inflamatória intestinal (doença de Crohn ou colite ulcerativa), diverticulite ativa, lúpus eritematoso sistêmico, sarcoidose, granulomatose de Wegener, granulomatose com poliangeíte, pneumonite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte.

  • Exceções: vitiligo, alopecia, hipotireoidismo autoimune estável na reposição hormonal, doenças crônicas da pele que não requerem terapia sistêmica, doença celíaca controlada apenas com dieta ou qualquer indivíduo sem doença ativa nos últimos 5 anos, se considerado apropriado pelo médico do estudo
• Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 28 dias antes da primeira dose de durvalumabe, com exceção de corticosteroides inalatórios, injeções locais ou intranasais, esteroides sistêmicos em doses fisiológicas (equivalente a ≤ 10 mg de prednisona diariamente) e pré-medicação com esteroides para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)
• O sujeito tem metástases ativas do sistema nervoso central (SNC), compressão da medula espinhal e/ou carcinomatose leptomeníngea. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por exame de imagem por pelo menos 28 dias antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de crescimento cerebral novo metástases e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental. Após a radioterapia e/ou cirurgia para metástases cerebrais, os indivíduos devem esperar 4 semanas após a intervenção antes da inscrição para confirmar a estabilidade.
• O sujeito tem um histórico atual ou passado de TB ativa (Bacillus Tuberculosis)
• O sujeito tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica
• O sujeito tem doença por HIV (anticorpos HIV 1/2 positivos)
• O sujeito tem Hepatite B ativa (por exemplo, HBsAg reativo) ou Hepatite C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] PCR é detectado). Indivíduos com infecção por HBV passada ou resolvida (HBcAb positivo e ausência de reatividade a HBsAg) são elegíveis
• O sujeito recebeu uma vacina de vírus vivo dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo Nota: As vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente inativadas. Vacinas contra gripe e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
• O sujeito tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem cânceres de pele não melanoma que foram ressecados, malignidades in situ que foram tratadas com terapia curativa e não há evidência atual da doença no momento da inscrição no estudo ou história de malignidade anterior sem doença ativa conhecida por 5 anos antes da inscrição no teste
• Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando
• O sujeito tem potencial reprodutivo e não está disposto a usar métodos anticoncepcionais eficazes desde a triagem por 90 dias após a última dose de durvalumabe
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a durvalumabe ou eribulina

• Pacientes com condições médicas graves e/ou não controladas ou outras condições que possam afetar sua participação no estudo, incluindo, entre outros:

  • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática classe III ou IV da New York Heart Association
  • Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca (QTc) > 470 ms calculado a partir de 3 eletrocardiogramas em 15 minutos com intervalo de 5 minutos usando a correção de Fridericia
  • Angina pectoris instável, hipertensão não controlada, infarto do miocárdio dentro de 6 meses após o início do medicamento do estudo, arritmia cardíaca grave não controlada ou qualquer outra doença cardíaca clinicamente significativa
  • Doença pulmonar intersticial ou função pulmonar gravemente prejudicada, conforme definido como espirometria e DLCO que é 50% do valor normal previsto e/ou 02 saturação que é 89% ou menos em repouso em ar ambiente
  • Doenças gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia
  • Uma diátese hemorrágica conhecida ou ativa
  • Transtornos psiquiátricos ou de abuso de substâncias que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo ou aumentar o risco de eventos adversos
  • Diabetes não controlado, definido por glicose sérica em jejum >1,5 x LSN
  • Infecções ativas (agudas ou crônicas) ou não controladas
  • Doença hepática, como cirrose, hepatite crônica ativa ou hepatite crônica persistente