Дурвалумаб и эрибулин при Her2-отрицательном метастатическом раке молочной железы и рецидивирующем раке яичников

Критерии включения:

• Письменное информированное согласие и разрешение HIPAA, полученные от субъекта и задокументированные в соответствии с местными нормативными требованиями, до начала любых процедур, связанных с протоколом, включая процедуры скрининга.
• Субъект желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, плановые визиты и обследования, включая все последующие наблюдения.
• Субъект с медицинской точки зрения подходит для протокольной терапии и в состоянии дать информированное согласие.
• Субъект должен иметь статус производительности 0-1 в соответствии с критериями, установленными ECOG.

• Субъекты с гистологически подтвержденной стадией IV любого статуса гормонального рецептора (HR) / HER2-отрицательным раком молочной железы или распространенным / рецидивирующим эпителиальным раком яичников.

  • HR-положительный, HER2-отрицательный рак молочной железы: пациенты должны пройти как минимум одну линию терапии метастатического заболевания до включения в исследование, включая гормональную терапию и ингибитор CDK4/6.
  • HR-отрицательный, HER2-отрицательный рак молочной железы: пациенты должны пройти как минимум одну предшествующую линию химиотерапии по поводу метастатического заболевания.
  • Рецидивирующий, «чувствительный к платине» эпителиальный рак яичников: пациенты должны пройти по крайней мере две линии химиотерапии на основе платины до включения в исследование, по крайней мере, одну из этих линий химиотерапии на основе платины в рецидивирующих условиях.
  • Рецидивирующий «платинорезистентный» (рецидив в течение 6 месяцев химиотерапии, содержащей платину) эпителиальный рак яичников: пациенты должны пройти по крайней мере одну линию химиотерапии на основе платины до включения в исследование.
• Имеется патологическая ткань, подтверждающая метастатический рак молочной железы или яичников.
• Все нежелательные явления от предшествующей химиотерапии, облучения или хирургического вмешательства либо вернулись к исходному уровню, либо были < степени 1 до введения исследуемого продукта.
• Субъект имеет массу тела более 30 кг
• Субъект должен иметь на момент скрининга приемлемую гематологическую, печеночную и почечную функцию, определяемую следующим образом (≤ 28 дней до регистрации):
• Абсолютное количество нейтрофилов > 1500/мм3
• Гемоглобин > 10 г/дл
• Количество тромбоцитов > 100 000/мм3
• Креатинин < 1,6 мг/дл
• Клиренс креатинина в сыворотке > 40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта или при 24-часовом сборе мочи
• Билирубин в сыворотке <1,5x от верхней границы нормы, за исключением пациентов с подтвержденным синдромом Жильбера (персистирующая или рецидивирующая гипербилирубинемия, преимущественно неконъюгированная, при отсутствии гемолиза или патологии печени)
• Трансаминазы (АСТ/СГОТ и АЛТ/СГПТ) < в 2,5 раза превышают верхние пределы установленной нормы, если нет метастазов в печень, и в этом случае они должны быть < 5x ВГН
• МНО < 2 у пациентов, не принимающих системные антикоагулянты. Пациенты, получающие антикоагулянтную терапию с МНО > 2, могут быть включены в исследование по усмотрению исследователя, если у них не было эпизодов сильного кровотечения или активного кровотечения.
• Субъект должен быть старше 18 лет
• Субъект не должен иметь более 5 предшествующих линий цитотоксической химиотерапии в условиях метастазирования, не включая гормональную терапию.

• Доказательства постменопаузального статуса, наличие в анамнезе гистерэктомии или двусторонней овариэктомии или отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 7 дней до начала лечения

  • Женщины моложе 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если их уровни ЛГ и ФСГ находятся в постменопаузальном диапазоне для учреждения.
  • Женщины старше 50 лет будут считаться находящимися в постменопаузе, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями >1 года назад или менопауза, вызванная химиотерапией с последними менопаузами. менструация >1 года назад
• Женщины детородного возраста должны дать согласие на использование по крайней мере одной высокоэффективной формы контрацепции, начиная не менее чем за 28 дней до включения в исследование, продолжая это делать в течение всего времени их участия в исследовании и в течение 90 дней после последней дозы. исследуемого препарата. Нестерилизованные партнеры-мужчины также должны дать согласие на использование мужского презерватива и спермицида на время исследования. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

Женщина детородного возраста - это любая женщина (независимо от сексуальной ориентации, перенесшая перевязку маточных труб или сохраняющая целомудрие по выбору), которая соответствует следующим критериям:

• Не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или
• Не было постменопаузы в течение как минимум 12 месяцев подряд (т. е. у вас были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд без альтернативных медицинских причин), как определено выше в разделе 3.1.1.

Критерий исключения:

• Предшествующее лечение любым исследуемым препаратом в рамках клинического исследования в течение 28 дней до введения исследуемого препарата
• Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или во время последующего периода интервенционного исследования.
• Субъект ранее лечился любой терапией против PD1/PDL1, включая дурвалумаб.
• Субъект ранее лечился эрибулином
• Субъект ранее получал противораковую терапию (химиотерапия, таргетная низкомолекулярная терапия, эндокринная терапия, иммунотерапия, биологическая терапия, эмболизация опухоли, моноклональные антитела) в течение 14 дней до исследования. День 1.
• Любая одновременная противораковая терапия, кроме деносумаба, бисфосфонатов или гормональной терапии для состояний, не связанных с раком
• Субъект получил лучевую терапию более чем на 30% костного мозга или с широким полем облучения в течение 28 дней после первой дозы исследуемого препарата.
• Серьезная хирургическая процедура в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата (приемлема местная хирургия или изолированные поражения для паллиативных целей)

• Любая нерешенная токсичность NCI CTCAE Grade>2 от предыдущей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, которые соответствуют критериям включения

  • Субъекты с невропатией ≤ степени 2 являются исключением из этого критерия и могут претендовать на участие в исследовании после консультации с врачом-исследователем. Этим пациентам потребуется активный и непрерывный мониторинг этой токсичности, и если наблюдается или идентифицируется какое-либо ухудшение, прием исследуемых препаратов будет немедленно прекращен.
  • Субъекты с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении эрибулином или дурвалумабом не обосновано, могут быть включены после консультации с врачом-исследователем.
• Субъект имеет в анамнезе или обоснованно подозревается, что он соответствует критериям для диагностики известного врожденного или приобретенного заболевания, вызывающего системную иммуносупрессию или иммунодефицит.
• Субъект имеет в анамнезе аллогенную трансплантацию органов или костного мозга.

• Субъект имеет в анамнезе или обоснованно подозревается, что он соответствует критериям диагностики системного аутоиммунного/воспалительного заболевания или другого аутоиммунного расстройства, включая, помимо прочего, воспалительное заболевание кишечника (болезнь Крона или язвенный колит), активный дивертикулит, системная красная волчанка, саркоидоз, гранулематоз Вегенера, гранулематоз с полиангиитом, пневмонит, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит.

  • Исключения: витилиго, алопеция, аутоиммунный гипотиреоз, который стабилизируется при заместительной гормональной терапии, хронические кожные заболевания, не требующие системной терапии, глютеновая болезнь, контролируемая только диетой, или любые субъекты без активного заболевания в течение последних 5 лет, если это будет сочтено целесообразным. врач-исследователь
• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 28 дней до первой дозы дурвалумаба, за исключением ингаляционных, местных инъекций или интраназальных кортикостероидов, системных стероидов в физиологических дозах (эквивалентно ≤ 10 мг преднизолона в день) и премедикации стероидами при реакциях гиперчувствительности. (например, премедикация при КТ)
• У субъекта имеются известные метастазы в активную центральную нервную систему (ЦНС), сдавление спинного мозга и/или лептоменингеальный карциноматоз. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования по данным визуализации в течение как минимум 28 дней до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения. После лучевой терапии и / или операции по поводу метастазов в головной мозг субъекты должны подождать 4 недели после вмешательства, прежде чем зачисляться, чтобы подтвердить стабильность.
• Субъект имеет текущую или прошлую историю активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis)
• У субъекта активная инфекция, требующая системной терапии.
• Субъект болен ВИЧ (положительные антитела к ВИЧ 1/2)
• У субъекта активный гепатит В (например, реактивный HBsAg) или гепатит С (например, обнаружена РНК ВГС [качественная] ПЦР). Субъекты с прошлой или разрешенной инфекцией HBV (положительные HBcAb и отсутствие реактивности HBsAg) подходят.
• Субъект получил живую вирусную вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии. Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций обычно инактивированы. Вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
• У субъекта имеется известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключения включают немеланомные раки кожи, которые были резецированы, злокачественные новообразования in situ, которые лечили с помощью лечебной терапии и при которых на момент включения в исследование не было текущих признаков заболевания, или в анамнезе предшествующее злокачественное новообразование без известного активного заболевания в течение 5 лет. лет до пробной регистрации
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью
• Субъект обладает репродуктивным потенциалом и не желает использовать эффективные методы контроля рождаемости после скрининга в течение 90 дней после последней дозы дурвалумаба.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными дурвалумабу или эрибулину по химическому или биологическому составу.

• Пациенты с тяжелыми и/или неконтролируемыми заболеваниями или другими состояниями, которые могут повлиять на их участие в исследовании, включая, помимо прочего:

  • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации
  • Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc)> 470 мс, рассчитанный по 3 электрокардиограммам в течение 15 минут с интервалом 5 минут с использованием коррекции Фридериции.
  • Нестабильная стенокардия, неконтролируемая артериальная гипертензия, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после начала приема исследуемого препарата, серьезная неконтролируемая сердечная аритмия или любое другое клинически значимое сердечное заболевание.
  • Интерстициальное заболевание легких или серьезное нарушение функции легких, определяемое по спирометрии и DLCO, составляющему 50 % от нормального прогнозируемого значения, и/или сатурация O2, составляющая 89 % или менее в состоянии покоя на комнатном воздухе.
  • Серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей
  • Известный или активный геморрагический диатез
  • Психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования или увеличить риск нежелательных явлений.
  • Неконтролируемый диабет, определяемый уровнем глюкозы в сыворотке крови натощак >1,5 x ВГН
  • Активные (острые или хронические) или неконтролируемые инфекции
  • Заболевания печени, такие как цирроз, хронический активный гепатит или хронический персистирующий гепатит