Durvalumab und Eribulin bei Her2-negativem metastasiertem Brustkrebs und rezidivierendem Eierstockkrebs

Einschlusskriterien:

• Vor Beginn aller protokollspezifischen Verfahren, einschließlich Screening-Verfahren, wird eine schriftliche Einverständniserklärung und HIPAA-Genehmigung des Probanden eingeholt und gemäß den örtlichen behördlichen Anforderungen dokumentiert
• Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich aller Nachuntersuchungen
• Der Proband ist medizinisch für eine Protokolltherapie geeignet und befugt, eine Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen
• Der Proband muss einen Leistungsstatus von 0-1 haben, der anhand der von ECOG festgelegten Kriterien bestimmt wird

• Probanden mit histologisch bestätigtem Hormonrezeptorstatus (HR) im Stadium IV/HER2-negativem Brustkrebs oder fortgeschrittenem/rezidivierendem epithelialem Eierstockkrebs

  • HR-positiver, HER2-negativer Brustkrebs: Die Patientinnen müssen vor der Aufnahme mindestens eine Therapielinie gegen metastasierende Erkrankungen erhalten haben, einschließlich einer Hormontherapie und eines CDK4/6-Hemmers
  • HR-negativer, HER2-negativer Brustkrebs: Die Patientinnen müssen zuvor mindestens eine Chemotherapie gegen metastasierte Erkrankung erhalten haben
  • Wiederkehrender, „Platin-sensitiver“ epithelialer Eierstockkrebs: Die Patienten müssen vor der Aufnahme mindestens zwei Linien einer platinbasierten Chemotherapie erhalten haben, wobei mindestens eine dieser Linien der platinbasierten Chemotherapie im wiederkehrenden Zustand vorkommt
  • Wiederkehrender, „Platin-resistenter“ (Wiederauftreten innerhalb von 6 Monaten nach einer platinhaltigen Chemotherapie) epithelialer Eierstockkrebs: Die Patientinnen müssen vor der Aufnahme mindestens eine Linie einer platinbasierten Chemotherapie erhalten haben
• Es liegt pathologisches Gewebe vor, das auf metastasierten Brust- oder Eierstockkrebs hinweist
• Alle unerwünschten Ereignisse aus vorangegangener Chemotherapie, Bestrahlung oder Operation sind entweder auf den Ausgangswert zurückgekehrt oder liegen vor der Verabreichung des Prüfpräparats unter Grad 1
• Der Proband hat ein Körpergewicht von mehr als 30 kg
• Der Proband muss zum Zeitpunkt des Screenings über akzeptable hämatologische, hepatische und renale Funktionen verfügen, die wie folgt definiert sind (≤ 28 Tage vor der Registrierung):
• Absolute Neutrophilenzahl > 1500/mm3
• Hämoglobin > 10 g/dl
• Thrombozytenzahl > 100.000/mm3
• Kreatinin < 1,6 mg/dL
• Serumkreatinin-Clearance >40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel oder durch 24-Stunden-Urinsammlung
• Serumbilirubin < 1,5x der Obergrenze des institutionellen Normalwerts, ausgenommen Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend unkonjugiert ist und keine Hämolyse oder Leberpathologie aufweist)
• Transaminasen (AST/SGOT und ALT/SGPT) < 2,5-fach über den oberen Grenzwerten des institutionellen Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor; in diesem Fall muss der Wert < 5x ULN betragen
• INR < 2 für Patienten, die keine systemische Antikoagulation erhalten. Patienten unter Antikoagulationstherapie mit einem INR > 2 können nach Ermessen des Prüfarztes aufgenommen werden, wenn bei ihnen keine Episoden schwerer Blutungen oder aktiver Blutungen aufgetreten sind
• Der Proband muss mindestens 18 Jahre alt sein
• Der Proband darf im metastasierten Zustand nicht mehr als 5 vorherige zytotoxische Chemotherapielinien erhalten haben, Hormontherapien nicht inbegriffen

• Nachweis des postmenopausalen Status, Vorgeschichte einer Hysterektomie oder bilateralen Oophorektomie oder negativer Serum- oder Urinschwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung

  • Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn ihre LH- und FSH-Werte im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung liegen
  • Frauen > 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung exogener Hormonbehandlungen amenorrhoisch sind, vor > einem Jahr eine strahlenbedingte Menopause mit der letzten Menstruation hatten oder mit der letzten eine Chemotherapie induzierte Menopause hatten Menstruation vor >1 Jahr
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, mindestens eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anzuwenden, beginnend mindestens 28 Tage vor Studienbeginn und dies auch weiterhin für die Dauer ihrer Teilnahme an der Studie und für 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Nicht sterilisierte männliche Partner müssen außerdem zustimmen, für die Dauer der Studie ein Männerkondom plus Spermizid zu verwenden. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

Eine Frau im gebärfähigen Alter ist jede Frau (unabhängig von ihrer sexuellen Orientierung, ob sie sich einer Tubenligatur unterzogen hat oder freiwillig im Zölibat lebt), die die folgenden Kriterien erfüllt:

• Hat sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Oophorektomie unterzogen; oder
• War mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate lang nicht postmenopausal (d. h. hatte in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt eine Menstruation ohne alternative medizinische Ursache), wie oben in Abschnitt 3.1.1 definiert

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Behandlung mit einem Prüfpräparat im Rahmen einer klinischen Studie innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments
• Gleichzeitige Einschreibung in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie
• Der Proband wurde zuvor mit einer Anti-PD1/PDL1-Therapie, einschließlich Durvalumab, behandelt
• Die Person wurde zuvor mit Eribulin behandelt
• Der Proband hat innerhalb von 14 Tagen vor Studientag 1 zuvor eine Krebstherapie (Chemotherapie, gezielte Therapie mit kleinen Molekülen, endokrine Therapie, Immuntherapie, biologische Therapie, Tumorembolisierung, monoklonale Antikörper) erhalten
• Jede gleichzeitige Krebstherapie außer Denosumab, Bisphosphonaten oder Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen
• Der Proband hat innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments eine Strahlentherapie von mehr als 30 % des Knochenmarks oder mit einem weiten Strahlungsfeld erhalten
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (lokaler chirurgischer Eingriff oder isolierte Läsionen aus palliativen Gründen sind akzeptabel)

• Jede ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad >2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und Laborwerten, die die Einschlusskriterien erfüllen

  • Eine Ausnahme von diesem Kriterium bilden Probanden mit einer Neuropathie ≤ Grad 2, die sich nach Absprache mit dem Studienarzt für die Studie qualifizieren können. Diese Patienten benötigen eine aktive und kontinuierliche Überwachung dieser Toxizität. Wenn eine Verschlechterung beobachtet oder festgestellt wird, werden die Studienmedikamente sofort endgültig abgesetzt
  • Patienten mit irreversibler Toxizität, von deren Verschlimmerung durch die Behandlung mit Eribulin oder Durvalumab vernünftigerweise nicht auszugehen ist, können nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden
• Der Proband hat in der Vergangenheit eine bekannte angeborene oder erworbene Erkrankung, die eine systemische Immunsuppression oder Immunschwäche verursacht, oder es besteht der begründete Verdacht, dass diese die Kriterien für die Diagnose erfüllt
• Die Person hat in der Vergangenheit eine allogene Organ- oder Knochenmarktransplantation

• Der Proband hat eine Vorgeschichte oder es besteht der begründete Verdacht, dass er die Kriterien für die Diagnose einer systemischen Autoimmun-/Entzündungserkrankung oder einer anderen Autoimmunerkrankung erfüllt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa), aktive Divertikulitis, systemischer Lupus erythematodes, Sarkoidose, Wegener-Granulomatose, Granulomatose mit Polyangiitis, Pneumonitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis.

  • Ausnahmen: Vitiligo, Alopezie, autoimmunbedingte Hypothyreose, die bei Hormonersatz stabil bleibt, chronische Hauterkrankungen, die keiner systemischen Therapie bedürfen, Zöliakie, die allein durch die Ernährung kontrolliert wird, oder alle Personen ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren, wenn dies vom Amt als angemessen erachtet wird Studienarzt
• Aktuelle oder frühere Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Durvalumab-Dosis, mit Ausnahme von inhalativen, lokalen Injektions- oder intranasalen Kortikosteroiden, systemischen Steroiden in physiologischen Dosen (entsprechend ≤ 10 mg Prednison täglich) und Steroid-Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation)
• Bei der Person sind Metastasen im aktiven Zentralnervensystem (ZNS), Rückenmarkskompression und/oder leptomeningeale Karzinomatose bekannt. Probanden mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie stabil sind (mindestens 28 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung keine Anzeichen einer Progression durch Bildgebung aufweisen und alle neurologischen Symptome wieder auf den Ausgangswert zurückgekehrt sind) und keine Anzeichen einer Neubildung oder Vergrößerung des Gehirns vorliegen Metastasen haben und mindestens 7 Tage vor der Probebehandlung keine Steroide einnehmen. Nach einer Strahlentherapie und/oder einer Operation wegen Hirnmetastasen müssen die Probanden 4 Wochen nach dem Eingriff warten, bevor sie zur Bestätigung der Stabilität in die Studie aufgenommen werden können.
• Der Proband hat eine aktuelle oder frühere Vorgeschichte von aktiver Tuberkulose (Bacillus Tuberculosis).
• Das Subjekt hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
• Die Person hat eine HIV-Erkrankung (positive HIV-1/2-Antikörper).
• Der Proband hat eine aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. wird HCV-RNA [qualitativ] PCR nachgewiesen). Teilnahmeberechtigt sind Personen mit einer früheren oder abgeklungenen HBV-Infektion (HBcAb-positiv und keine HBsAg-Reaktivität).
• Der Proband hat innerhalb von 30 Tagen nach dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten. Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktiviert. Grippeimpfungen und sind erlaubt; Allerdings sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) abgeschwächte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig.
• Der Proband hat eine bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Zu den Ausnahmen zählen Nicht-Melanom-Krebserkrankungen der Haut, die reseziert wurden, In-situ-Malignome, die mit kurativer Therapie behandelt wurden und bei denen zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung keine aktuellen Krankheitsnachweise vorliegen, oder frühere Malignome in der Vorgeschichte ohne bekannte aktive Erkrankung für 5 Jahre vor der Studieneinschreibung
• Patientinnen, die schwanger sind oder stillen
• Das Subjekt verfügt über ein reproduktives Potenzial und ist nicht bereit, 90 Tage nach der letzten Durvalumab-Dosis wirksame Verhütungsmethoden aus dem Screening anzuwenden
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Durvalumab oder Eribulin zurückzuführen sind

• Patienten mit schwerwiegenden und/oder unkontrollierten Erkrankungen oder anderen Beschwerden, die ihre Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Symptomatische Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse III oder IV
  • Mittleres QT-Intervall korrigiert um Herzfrequenz (QTc) > 470 ms, berechnet aus 3 Elektrokardiogrammen innerhalb von 15 Minuten im Abstand von 5 Minuten unter Verwendung der Fridericia-Korrektur
  • Instabile Angina pectoris, unkontrollierter Bluthochdruck, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Studienmedikation, schwerwiegende unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder andere klinisch bedeutsame Herzerkrankungen
  • Interstitielle Lungenerkrankung oder stark beeinträchtigte Lungenfunktion, definiert als Spirometrie und DLCO, der 50 % des normalen vorhergesagten Werts und/oder eine O2-Sättigung von 89 % oder weniger in Ruhe in der Raumluft beträgt
  • Schwerwiegende chronische Magen-Darm-Erkrankungen, die mit Durchfall einhergehen
  • Eine bekannte oder aktive Blutungsdiathese
  • Psychiatrische oder Substanzmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit bei den Anforderungen der Studie beeinträchtigen oder das Risiko unerwünschter Ereignisse erhöhen würden
  • Unkontrollierter Diabetes, definiert durch Nüchtern-Serumglukose > 1,5 x ULN
  • Aktive (akute oder chronische) oder unkontrollierte Infektionen
  • Lebererkrankungen wie Leberzirrhose, chronisch aktive Hepatitis oder chronisch persistierende Hepatitis