Durvalumab en Tremelimumab met gemcitabine of gemcitabine/cisplatine in vergelijking met gemcitabine/cisplatine bij CCA-patiënten (IMMUCHEC)

Inclusiecriteria:

1. Volledig geïnformeerde schriftelijke toestemming en lokaal vereiste autorisatie (Europese Unie [EU] richtlijn gegevensprivacy in de EU) verkregen van de patiënt/wettelijke vertegenwoordiger voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties.
2. Leeftijd ≥ 18 jaar.
3. Histologisch gedocumenteerde diagnose van cholangiocarcinoom of galblaascarcinoom en beschikbaar tumorweefsel (blok of minimaal 4 coupes) voor translationeel onderzoek.
4. Prestatiestatus (PS) ≤ 1 (ECOG-schaal).
5. Ten minste één meetbare ziekteplaats zoals gedefinieerd door RECISTv1.1-criteria.

6. Adequate beenmerg- en nierfunctie, waaronder de volgende: hemoglobine

   ≥ 9,0 g/dL; absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 x 10^9/L; bloedplaatjes ≥ 100 x 10^9 /L; Creatinine ≤ 1,5 x bovengrens normaal.

7. Berekende creatinineklaring ≥ 40 ml/min zoals bepaald met de Cockcroft-Gault-vergelijking (op basis van het werkelijke lichaamsgewicht)
8. Adequate leverfunctie (met stenting voor elke obstructie, indien nodig), inclusief het volgende: Totaal bilirubine ≤ 2x bovengrens van normaal; AST (SGOT), ALT (SGPT) ≤ 5 x bovengrens van normaal; protrombinetijd ≥ 60%; albumine ≥ 30 g/L.
9. Vrouwelijke patiënten met reproductief potentieel moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoek een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben.

10. Bewijs van postmenopauzale status of negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor vrouwelijke premenopauzale patiënten. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroïsch zijn geweest zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing:

    • Vrouwen
    • Vrouwen ≥ 50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, een door straling geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, een door chemotherapie geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie).
11. De patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief ziekenhuisbezoeken voor behandeling en geplande vervolgbezoeken en onderzoeken.

Uitsluitingscriteria:

1. Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is, of tijdens de follow-upperiode van een interventionele studie
2. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct binnen 21 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
3. Eerdere immunotherapie of gebruik van andere middelen in onderzoek, inclusief eerdere behandeling met een anti-Programmed Death receptor-1 (PD-1), anti-Programmed Death-1 ligand-1 (PD-L1), anti-PD-L2 of anti -cytotoxische T-lymfocyt-geassocieerde antigeen-4 (anti-CTLA-4) antilichamen, therapeutische kankervaccins.
4. Voorafgaande chemotherapie met gemcitabine, cisplatine en/of capecitabine (uitzondering: gemcitabine, cisplatind en/of capecitabine in de adjuvante setting, laatste infusie moet ≥ 6 maanden voorafgaand aan randomisatie zijn).

5. Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE Graad ≥ 2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria

   • Patiënten met neuropathie graad ≥2 zullen geval per geval worden beoordeeld na overleg met de onderzoeksarts.
   • Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat ze verergeren door behandeling met durvalumab of tremelimumab, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de onderzoeksarts.
6. Elke gelijktijdige chemotherapie, IMP, biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker. Gelijktijdig gebruik van hormonale therapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. hormoonvervangingstherapie) is acceptabel. Opmerking: Lokale behandeling van geïsoleerde laesies voor palliatieve doeleinden is aanvaardbaar (bijv. lokale radiotherapie).
7. Radiotherapiebehandeling tot meer dan 30% van het beenmerg of met een breed stralingsveld binnen 4 weken na de eerste dosis onderzoeksmedicatie.
8. Grote operatie (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksproduct (IMP) bij aanvang van de studie en patiënten moeten hersteld zijn van de gevolgen van een grote operatie. Opmerking: Lokale, niet-grote operaties met een palliatieve intentie (bijv. chirurgie van geïsoleerde laesies, percutane galdrainage of galstenting) zijn aanvaardbaar.
9. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.

10. Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of ontstekingsaandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. Colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], coeliakie, systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, Graves 'ziekte, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]).

    Uitzonderingen op dit criterium zijn:

    • Patiënten met vitiligo of alopecia
    • Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging
    • Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
    • Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts
11. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die zouden kunnen de naleving van de studievereisten beperken, het risico op bijwerkingen substantieel verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen

12. Geschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve:

    • Maligniteit behandeld met curatieve opzet en zonder bekende actieve ziekte ≥5 jaar vóór de eerste dosis IMP en met een laag potentieel risico op herhaling
    • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
    • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte
13. Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose
14. Hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg. Patiënten met vermoedelijke hersenmetastasen bij screening moeten een CT/MRI van de hersenen hebben voordat ze aan het onderzoek beginnen.
15. Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie
16. Actieve infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakteantigeen [HBsAg) resultaat], hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus ( positieve hiv 1/2 antistoffen). Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.

17. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab of tremelimumab. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

    • Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. Intra-articulaire injectie)
    • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg / dag prednison of het equivalent daarvan
    • Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie) Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IMP.

Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen terwijl ze IMP krijgen en tot 30 dagen na de laatste dosis IMP. 19. Lichaamsgewicht ≤30 kg. 20. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en die geen effectieve anticonceptie willen toepassen vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis tremelimumab monotherapie of 180 dagen na de laatste dosis durvalumab + tremelimumab combinatietherapie. 21. Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de IMP's of een van de bestanddelen van het product. 22. Eerdere randomisatie of behandeling in een eerder klinisch onderzoek met durvalumab en/of tremelimumab, ongeacht de toewijzing van de behandelingsarm. 23. Elke gelijktijdig bestaande medische aandoening die naar het oordeel van de onderzoeker het risico dat verbonden is aan de deelname van de patiënt aan het onderzoek substantieel zal verhogen. Patiënt die op bevel van de rechtbank of door de autoriteiten is opgesloten of onvrijwillig is opgenomen § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG. 25. Patiënten die niet kunnen instemmen omdat ze de aard, betekenis en implicaties van de klinische proef niet begrijpen en daarom geen rationele intentie kunnen vormen in het licht van de feiten [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].