Durvalumab und Tremelimumab mit Gemcitabin oder Gemcitabin/Cisplatin im Vergleich zu Gemcitabin/Cisplatin bei CCA-Patienten (IMMUCHEC)

Einschlusskriterien:

1. Vollständig informierte schriftliche Zustimmung und lokal erforderliche Autorisierung (Datenschutzrichtlinie der Europäischen Union [EU] in der EU), die vom Patienten/gesetzlichen Vertreter vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen, eingeholt werden.
2. Alter ≥ 18 Jahre.
3. Histologisch dokumentierte Diagnose eines Cholangiokarzinoms oder Gallenblasenkarzinoms und verfügbares Tumorgewebe (Block oder mindestens 4 Objektträger) für die translationale Forschung.
4. Leistungsstatus (PS) ≤ 1 (ECOG-Skala).
5. Mindestens eine messbare Krankheitsstelle gemäß den RECISTv1.1-Kriterien.

6. Angemessene Knochenmark- und Nierenfunktion, einschließlich der folgenden: Hämoglobin

   ≥ 9,0 g/dl; absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 10^9/l; Blutplättchen ≥ 100 x 10^9/l; Kreatinin ≤ 1,5 x obere Normalgrenze.

7. Berechnete Kreatinin-Clearance ≥40 ml/min, bestimmt durch die Cockcroft-Gault-Gleichung (unter Verwendung des tatsächlichen Körpergewichts)
8. Angemessene Leberfunktion (ggf. mit Stenting für jede Obstruktion), einschließlich der folgenden: Gesamtbilirubin ≤ 2 x oberer Normalwert; AST (SGOT), ALT (SGPT) ≤ 5 x obere Normalgrenze; Prothrombinzeit ≥ 60 %; Albumin ≥ 30 g/l.
9. Weibliche Patientinnen mit gebärfähigem Potenzial müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studie einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben.

10. Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest bei weiblichen prämenopausalen Patientinnen. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

    • Frauen
    • Frauen im Alter von ≥ 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation > 1 Jahr hatten, eine Chemotherapie-induzierte Menopause mit letzter Menopause hatten Menstruation > 1 Jahr zurückliegt oder sich einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie) unterzogen hat.
11. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich Krankenhausbesuche zur Behandlung und geplanter Nachsorgebesuche und Untersuchungen.

Ausschlusskriterien:

1. Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie, oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie
2. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat innerhalb von 21 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
3. Vorherige Immuntherapie oder Verwendung anderer Prüfsubstanzen, einschließlich vorheriger Behandlung mit einem Anti-Programmed Death-Rezeptor-1 (PD-1), Anti-Programmed Death-1-Ligand-1 (PD-L1), Anti-PD-L2 oder Anti -zytotoxischer T-Lymphozyten-assoziierter Antigen-4 (Anti-CTLA-4)-Antikörper, therapeutische Krebsimpfstoffe.
4. Vorausgegangene Chemotherapie mit Gemcitabin, Cisplatin und/oder Capecitabin (Ausnahme: Gemcitabin, Cisplatin und/oder Capecitabin im adjuvanten Setting, letzte Infusion muss ≥ 6 Monate vor Randomisierung liegen).

5. Jegliche ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥ 2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten

   • Patienten mit Neuropathie ≥ 2. Grades werden nach Rücksprache mit dem Studienarzt von Fall zu Fall beurteilt.
   • Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab oder Tremelimumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden.
6. Jede gleichzeitige Chemotherapie, IMP, biologische oder Hormontherapie zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel. Hinweis: Die lokale Behandlung isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel (z. B. lokale Strahlentherapie).
7. Strahlentherapie von mehr als 30 % des Knochenmarks oder mit einem breiten Bestrahlungsfeld innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis der Studienmedikamente.
8. Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats (IMP) vor Beginn der Studie, und die Patienten müssen sich von den Auswirkungen des größeren chirurgischen Eingriffs erholt haben. Hinweis: Lokale, nicht größere chirurgische Eingriffe mit palliativer Absicht (z. B. chirurgische Eingriffe an isolierten Läsionen, perkutane biliäre Drainage oder biliäres Stenting) sind akzeptabel.
9. Geschichte der allogenen Organtransplantation.

10. Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], Zöliakie, systemischer Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Graves '-Krankheit, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]).

    Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
    • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die auf Hormonersatz stabil sind
    • Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
    • Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
11. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen würden die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben

12. Anamnese eines anderen primären Malignoms außer:

    • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten IMP-Dosis behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist
    • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
    • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
13. Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose
14. Hirnmetastasen oder Kompression des Rückenmarks. Bei Patienten mit Verdacht auf Hirnmetastasen beim Screening sollte vor Studienbeginn eine CT/MRT des Gehirns durchgeführt werden.
15. Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche
16. Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die die klinische Vorgeschichte, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives Ergebnis für das HBV-Oberflächenantigen [HBsAg]), Hepatitis C oder humanes Immundefizienzvirus ( positive HIV-1/2-Antikörper). Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörper [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.

17. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab oder Tremelimumab. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    • Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
    • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent
    • Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation) Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IMP-Dosis.

Hinweis: Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie IMP erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten IMP-Dosis. 19. Körpergewicht ≤30 kg. 20. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Tremelimumab-Monotherapie oder 180 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab + Tremelimumab-Kombinationstherapie. 21. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen einen der IMPs oder einen der Bestandteile des Produkts. 22. Vorherige Randomisierung oder Behandlung in einer früheren klinischen Durvalumab- und/oder Tremelimumab-Studie, unabhängig von der Zuordnung des Behandlungsarms. 23. Jede gleichzeitig bestehende Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes das mit der Teilnahme des Patienten an der Studie verbundene Risiko wesentlich erhöht. Patient, der auf gerichtliche oder behördliche Anordnung inhaftiert oder unfreiwillig eingewiesen wurde § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 1 4AMG. 25. Patienten, die nicht einwilligen können, weil sie Wesen, Bedeutung und Tragweite der klinischen Prüfung nicht verstehen und sich daher im Lichte der Tatsachen keine vernünftige Absicht bilden können [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 1 3a AMG].