Durvalumabe e Tremelimumabe com gencitabina ou gencitabina/cisplatina em comparação com gencitabina/cisplatina em pacientes com CCA (IMMUCHEC)

Critério de inclusão:

1. Consentimento por escrito totalmente informado e autorização exigida localmente (Diretiva de Privacidade de Dados da União Europeia [UE] na UE) obtidos do paciente/representante legal antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem.
2. Idade ≥ 18 anos.
3. Diagnóstico documentado histologicamente de colangiocarcinoma ou carcinoma da vesícula biliar e tecido tumoral disponível (bloco ou pelo menos 4 lâminas) para pesquisa translacional.
4. Status de desempenho (PS) ≤ 1 (escala ECOG).
5. Pelo menos um local mensurável da doença, conforme definido pelos critérios RECISTv1.1.

6. Medula óssea e função renal adequadas, incluindo o seguinte: Hemoglobina

   ≥ 9,0 g/dL; contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 10^9/L; plaquetas ≥ 100 x 10^9 /L; Creatinina ≤ 1,5 x limite superior normal.

7. Depuração de creatinina calculada ≥40 mL/min conforme determinado pela equação de Cockcroft-Gault (usando o peso corporal real)
8. Função hepática adequada (com stent para qualquer obstrução, se necessário) incluindo o seguinte: bilirrubina total ≤ 2x limite superior normal; AST (SGOT), ALT (SGPT) ≤ 5 x limite superior da normalidade; tempo de protrombina ≥ 60%; albumina ≥ 30 g/L.
9. Pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 7 dias antes do início do estudo.

10. Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorreicas por 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

    • Mulheres
    • Mulheres ≥50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com a última menstruação >1 ano atrás, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).
11. O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo visitas hospitalares para tratamento e consultas de acompanhamento e exames agendados.

Critério de exclusão:

1. Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional
2. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental dentro de 21 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
3. Imunoterapia prévia ou uso de outros agentes em investigação, incluindo tratamento prévio com um anti-receptor de morte programada-1 (PD-1), ligante-1 anti-morte programada-1 (PD-L1), anti-PD-L2 ou anti -anticorpo antígeno-4 (anti-CTLA-4) associado a linfócitos T citotóxicos, vacinas terapêuticas contra o câncer.
4. Quimioterapia prévia com gencitabina, cisplatina e/ou capecitabina (exceção: gencitabina, cisplatina e/ou capecitabina no cenário adjuvante, a última infusão deve ser ≥ 6 meses antes da randomização).

5. Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE Grau ≥ 2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão

   • Os pacientes com neuropatia de grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o médico do estudo.
   • Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe ou tremelimumabe podem ser incluídos somente após consulta com o médico do estudo.
6. Qualquer quimioterapia concomitante, IMP, terapia biológica ou hormonal para o tratamento do câncer. O uso concomitante de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável. Nota: O tratamento local de lesões isoladas para fins paliativos é aceitável (por exemplo, radioterapia local).
7. Tratamento de radioterapia em mais de 30% da medula óssea ou com um amplo campo de radiação dentro de 4 semanas após a primeira dose dos medicamentos do estudo.
8. Cirurgia de grande porte (conforme definido pelo investigador) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do produto experimental (IMP) do início do estudo e os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos da cirurgia de grande porte. Nota: Cirurgia local não importante para intenção paliativa (por exemplo, cirurgia de lesões isoladas, drenagem biliar percutânea ou implante de stent biliar) é aceitável.
9. Histórico de transplante alogênico de órgãos.

10. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], doença celíaca, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, Graves ' doença, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]).

    As seguintes são exceções a este critério:

    • Pacientes com vitiligo ou alopecia
    • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
    • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
    • Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
11. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitar a conformidade com os requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometer a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado por escrito

12. História de outra malignidade primária, exceto por:

    • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥5 anos antes da primeira dose de IMP e de baixo risco potencial de recorrência
    • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
    • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
13. História de carcinomatose leptomeníngea
14. Metástases cerebrais ou compressão da medula espinhal. Os pacientes com suspeita de metástases cerebrais na triagem devem fazer uma TC/RM do cérebro antes de entrar no estudo.
15. História de imunodeficiência primária ativa
16. Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV [HBsAg)], hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana ( anticorpos HIV 1/2 positivos). Pacientes com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.

17. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe ou tremelimumabe. As seguintes são exceções a este critério:

    • Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular)
    • Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente
    • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada) Recebimento de vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose de IMP.

Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo IMP e até 30 dias após a última dose de IMP. 19. Peso corporal ≤30 kg. 20. Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 90 dias após a última dose de monoterapia com tremelimumabe ou 180 dias após a última dose da terapia combinada de durvalumabe + tremelimumabe. 21. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos IMPs ou qualquer um dos constituintes do produto. 22. Randomização ou tratamento prévio em um estudo clínico anterior de durvalumabe e/ou tremelimumabe, independentemente da atribuição do braço de tratamento. 23. Qualquer condição médica coexistente que, no julgamento do investigador, aumentará substancialmente o risco associado à participação do paciente no estudo. Paciente encarcerado ou internado involuntariamente por ordem judicial ou pelas autoridades § 40 Abs. 1 S. 3 Nº. 4 AM. 25. Pacientes que não podem consentir porque não entendem a natureza, significado e implicações do ensaio clínico e, portanto, não podem formar uma intenção racional à luz dos fatos [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nº. 3a AMG].