Дурвалумаб и тремелимумаб с гемцитабином или гемцитабином/цисплатином по сравнению с гемцитабином/цисплатином у пациентов с ОАС (IMMUCHEC)

Критерии включения:

1. Полностью информированное письменное согласие и требуемое на местном уровне разрешение (Директива Европейского Союза [ЕС] о конфиденциальности данных в ЕС), полученные от пациента/законного представителя до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.
2. Возраст ≥ 18 лет.
3. Гистологически подтвержденный диагноз холангиокарциномы или рака желчного пузыря и доступная опухолевая ткань (блок или не менее 4 слайдов) для трансляционного исследования.
4. Состояние работоспособности (PS) ≤ 1 (шкала ECOG).
5. По крайней мере, одно измеримое место заболевания, как определено критериями RECISTv1.1.

6. Адекватная функция костного мозга и почек, включая следующее: Гемоглобин

   ≥ 9,0 г/дл; абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 x 10^9/л; тромбоциты ≥ 100 x 10^9/л; Креатинин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы.

7. Расчетный клиренс креатинина ≥40 мл/мин, определенный по уравнению Кокрофта-Голта (с использованием фактической массы тела)
8. Адекватная функция печени (со стентированием при любой обструкции, если требуется), включая следующее: общий билирубин ≤ 2x верхний предел нормы; АСТ (SGOT), АЛТ (SGPT) ≤ 5 x верхняя граница нормы; протромбиновое время ≥ 60%; альбумин ≥ 30 г/л.
9. Пациентки женского пола с репродуктивным потенциалом должны иметь отрицательный результат теста на беременность в моче или сыворотке в течение 7 дней до начала исследования.

10. Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

    • Женщины
    • Женщины в возрасте ≥50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями >1 года назад, менопауза, вызванная химиотерапией с последними менопаузами. менструация более 1 года назад, либо была проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).
11. Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая посещения больницы для лечения и запланированные последующие визиты и обследования.

Критерий исключения:

1. Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование, или в период последующего наблюдения интервенционного исследования.
2. Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение 21 дня до первой дозы исследуемого препарата.
3. Предшествующая иммунотерапия или использование других исследуемых агентов, включая предшествующее лечение рецептором запрограммированной смерти-1 (PD-1), лигандом-1 против запрограммированной смерти-1 (PD-L1), анти-PD-L2 или анти- -антитела к антигену-4, ассоциированному с цитотоксическими Т-лимфоцитами (анти-CTLA-4), терапевтические противораковые вакцины.
4. Предшествующая химиотерапия гемцитабином, цисплатином и/или капецитабином (исключение: гемцитабин, цисплатин и/или капецитабин в качестве адъювантной терапии, последняя инфузия должна быть проведена за ≥ 6 месяцев до рандомизации).

5. Любая нерешенная токсичность NCI CTCAE Grade ≥ 2 в результате предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения

   • Пациенты с невропатией ≥2 степени будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с врачом-исследователем.
   • Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении дурвалумабом или тремелимумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с врачом-исследователем.
6. Любая одновременная химиотерапия, IMP, биологическая или гормональная терапия для лечения рака. Допустимо одновременное использование гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия). Примечание. Допустимо местное лечение изолированных поражений с паллиативной целью (например, местная лучевая терапия).
7. Лучевое лечение более 30% костного мозга или широким полем облучения в течение 4 недель после первой дозы исследуемых препаратов.
8. Обширное хирургическое вмешательство (по определению исследователя) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого продукта (ИЛП) в начале исследования, и пациенты должны оправиться от последствий серьезного хирургического вмешательства. Примечание. Местная небольшая хирургия для паллиативных целей (например, хирургия изолированных поражений, чрескожный билиарный дренаж или билиарное стентирование) допустима.
9. История аллогенной трансплантации органов.

10. Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], целиакию, системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, Грейвса болезнь, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]).

    Исключениями из этого критерия являются:

    • Пациенты с витилиго или алопецией
    • Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные после заместительной гормональной терапии.
    • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
    • Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
11. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, существенно увеличить риск возникновения НЯ или поставить под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие

12. В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением:

    • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания за ≥5 лет до первой дозы ИЛП и с низким потенциальным риском рецидива
    • Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
    • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания
13. История лептоменингеального карциноматоза
14. Метастазы в головной мозг или сдавление спинного мозга. Пациенты с подозрением на метастазы в головной мозг при скрининге должны пройти КТ/МРТ головного мозга до включения в исследование.
15. История активного первичного иммунодефицита
16. Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит B (известный положительный результат на поверхностный антиген HBV [HBsAg]), гепатит C или вирус иммунодефицита человека ( положительные антитела к ВИЧ 1/2). Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител против гепатита В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.

17. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба или тремелимумаба. Исключениями из этого критерия являются:

    • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции)
    • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сут преднизолона или его эквивалента
    • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при компьютерной томографии) Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы ИЛП.

Примечание: пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время получения ИЛП и в течение 30 дней после последней дозы ИЛП. 19. Масса тела ≤30 кг. 20. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективные противозачаточные средства от скрининга до 90 дней после последней дозы монотерапии тремелимумабом или 180 дней после последней дозы комбинированной терапии дурвалумаб + тремелимумаб. 21. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из ИЛП или любому из компонентов продукта. 22. Предыдущая рандомизация или лечение в предыдущем клиническом исследовании дурвалумаба и/или тремелимумаба независимо от назначения группы лечения. 23. Любое сопутствующее заболевание, которое, по мнению исследователя, существенно увеличивает риск, связанный с участием пациента в исследовании. Пациент, заключенный в тюрьму или принудительно помещенный в лечебное учреждение по решению суда или властями § 40 Abs. 1 изн. 3 изн. 4 АМГ. 25. Пациенты, которые не могут дать согласие, потому что они не понимают характера, значения и последствий клинического исследования и, следовательно, не могут сформировать рациональное намерение в свете фактов [§ 40 Abs. 1 изн. 3 изн. 3а АМГ].