Durvalumab y Tremelimumab con gemcitabina o gemcitabina/cisplatino en comparación con gemcitabina/cisplatino en pacientes con CCA (IMMUCHEC)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento completamente informado por escrito y autorización requerida localmente (Directiva de privacidad de datos de la Unión Europea [UE] en la UE) obtenida del paciente/representante legal antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.
2. Edad ≥ 18 años.
3. Diagnóstico documentado histológicamente de colangiocarcinoma o carcinoma de vesícula biliar y tejido tumoral disponible (bloque o al menos 4 láminas) para investigación traslacional.
4. Estado funcional (PS) ≤ 1 (escala ECOG).
5. Al menos un sitio medible de la enfermedad según lo definido por los criterios RECISTv1.1.

6. Función adecuada de la médula ósea y los riñones, incluidos los siguientes: Hemoglobina

   ≥ 9,0 g/dl; recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 10^9/L; plaquetas ≥ 100 x 10^9 /L; Creatinina ≤ 1,5 x límite superior normal.

7. Aclaramiento de creatinina calculado ≥40 ml/min según lo determinado por la ecuación de Cockcroft-Gault (utilizando el peso corporal real)
8. Función hepática adecuada (con colocación de stent para cualquier obstrucción, si es necesario) que incluye lo siguiente: bilirrubina total ≤ 2 veces el límite superior normal; AST (SGOT), ALT (SGPT) ≤ 5 x límite superior normal; tiempo de protrombina ≥ 60%; albúmina ≥ 30 g/L.
9. Las pacientes con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio del ensayo.

10. Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas femeninas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

    • Mujeres
    • Las mujeres ≥50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con última menstruación hace >1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación. menstruación hace >1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).
11. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluidas las visitas al hospital para recibir tratamiento y las visitas y exámenes de seguimiento programados.

Criterio de exclusión:

1. Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista), o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista
2. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación dentro de los 21 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
3. Inmunoterapia previa o uso de otros agentes en investigación, incluido el tratamiento previo con un anti-receptor 1 de muerte programada (PD-1), ligando-1 anti-muerte programada-1 (PD-L1), anti-PD-L2 o anti -Antígeno-4 asociado a linfocitos T citotóxicos (anti-CTLA-4), vacunas terapéuticas contra el cáncer.
4. Quimioterapia previa con gemcitabina, cisplatino y/o capecitabina (excepción: gemcitabina, cisplatino y/o capecitabina en el entorno adyuvante, la última infusión debe ser ≥ 6 meses antes de la aleatorización).

5. Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥ 2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión

   • Los pacientes con neuropatía de grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio.
   • Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que exacerben con el tratamiento con durvalumab o tremelimumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.
6. Cualquier quimioterapia concurrente, IMP, terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer. Es aceptable el uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal). Nota: El tratamiento local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable (p. ej., radioterapia local).
7. Tratamiento de radioterapia en más del 30 % de la médula ósea o con un amplio campo de radiación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de los fármacos del estudio.
8. Cirugía mayor (tal como la define el investigador) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del producto en investigación (IMP) del inicio del estudio y los pacientes deben haberse recuperado de los efectos de la cirugía mayor. Nota: La cirugía local no mayor con intención paliativa (p. ej., cirugía de lesiones aisladas, drenaje biliar percutáneo o colocación de stent biliar) es aceptable.
9. Historia del trasplante alogénico de órganos.

10. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], enfermedad celíaca, lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, síndrome de Graves ' enfermedad, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc]).

    Son excepciones a este criterio las siguientes:

    • Pacientes con vitíligo o alopecia
    • Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
    • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
    • Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
11. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento del requisito del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de incurrir en EA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito

12. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por:

    • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥5 años antes de la primera dosis de IMP y de bajo riesgo potencial de recurrencia
    • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
    • Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad
13. Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea
14. Metástasis cerebrales o compresión de la médula espinal. Los pacientes con sospecha de metástasis cerebrales en la selección deben someterse a una tomografía computarizada/resonancia magnética del cerebro antes de ingresar al estudio.
15. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa
16. Infección activa que incluye tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB [HBsAg]], hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana ( anticuerpos VIH 1/2 positivos). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.

17. Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab o tremelimumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

    • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones de esteroides locales (p. ej., inyección intraarticular)
    • Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o su equivalente
    • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada) Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de IMP.

Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben IMP y hasta 30 días después de la última dosis de IMP. 19 Peso corporal ≤30 kg. 20 Pacientes mujeres embarazadas o en período de lactancia o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no estén dispuestos a emplear un método anticonceptivo eficaz desde la detección hasta 90 días después de la última dosis de tremelimumab en monoterapia o 180 días después de la última dosis de durvalumab + tremelimumab en terapia combinada. 21 Alergia o hipersensibilidad conocidas a cualquiera de los IMP o cualquiera de los componentes del producto. 22. Aleatorización o tratamiento previo en un estudio clínico previo de durvalumab y/o tremelimumab independientemente de la asignación del brazo de tratamiento. 23 Cualquier condición médica coexistente que, a juicio del investigador, aumente sustancialmente el riesgo asociado con la participación del paciente en el estudio. Paciente que ha sido encarcelado o institucionalizado involuntariamente por orden judicial o por las autoridades § 40 Abs. 1 S. 3 No. 4 AMG. 25 Pacientes que no pueden dar su consentimiento porque no comprenden la naturaleza, el significado y las implicaciones del ensayo clínico y, por lo tanto, no pueden formar una intención racional a la luz de los hechos [§ 40 Abs. 1 S. 3 No. 3a AMG].