Durvalumab och Tremelimumab med gemcitabin eller gemcitabin/cisplatin jämfört med gemcitabin/cisplatin hos CCA-patienter (IMMUCHEC)

Inklusionskriterier:

1. Fullständigt informerat skriftligt samtycke och lokalt erforderligt tillstånd (Europeiska unionens [EU] datasekretessdirektiv i EU) erhålls från patienten/juridiska företrädaren innan några protokollrelaterade procedurer utförs, inklusive screeningutvärderingar.
2. Ålder ≥ 18 år.
3. Histologiskt dokumenterad diagnos av kolangiokarcinom eller gallblåskarcinom och tillgänglig tumörvävnad (block eller minst 4 objektglas) för translationell forskning.
4. Prestandastatus (PS) ≤ 1 (ECOG-skalan).
5. Minst ett mätbart sjukdomsställe enligt definitionen av RECISTv1.1-kriterier.

6. Tillräcklig benmärgs- och njurfunktion inklusive följande: Hemoglobin

   ≥ 9,0 g/dL; absolut neutrofilantal ≥ 1,5 x 10^9/L; trombocyter ≥ 100 x 10^9/L; Kreatinin ≤ 1,5 x övre normalgräns.

7. Beräknat kreatininclearance ≥40 ml/min, bestämt av Cockcroft-Gault-ekvationen (med faktisk kroppsvikt)
8. Adekvat leverfunktion (med stentning för eventuella hinder, om så krävs) inklusive följande: Total bilirubin ≤ 2x övre normalgräns; AST (SGOT), ALT (SGPT) ≤ 5 x övre normalgräns; protrombintid ≥ 60 %; albumin ≥ 30 g/L.
9. Kvinnliga patienter med reproduktionspotential måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 7 dagar innan prövningen påbörjas.

10. Bevis på postmenopausal status eller negativt urin- eller serumgraviditetstest för kvinnliga premenopausala patienter. Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorro i 12 månader utan annan medicinsk orsak. Följande åldersspecifika krav gäller:

    • Kvinnor
    • Kvinnor ≥50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att alla exogena hormonbehandlingar upphört, haft strålningsinducerad klimakteriet med senaste menstruation för mer än 1 år sedan, haft kemoterapiinducerad klimakteriet med senast mens >1 år sedan, eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
11. Patienten är villig och kan följa protokollet under hela studien, inklusive sjukhusbesök för behandling och schemalagda uppföljningsbesök och undersökningar.

Exklusions kriterier:

1. Samtidig inskrivning i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie, eller under uppföljningsperioden för en interventionsstudie
2. Deltagande i en annan klinisk studie med en prövningsprodukt inom 21 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
3. Tidigare immunterapi eller användning av andra undersökningsmedel, inklusive tidigare behandling med en anti-Programmed Death-receptor-1 (PD-1), anti-Programmed Death-1 ligand-1 (PD-L1), anti-PD-L2 eller anti -cytotoxisk T-lymfocytassocierad antigen-4 (anti-CTLA-4) antikropp, terapeutiska cancervacciner.
4. Tidigare kemoterapi med gemcitabin, cisplatin och/eller capecitabin (undantag: gemcitabin, cisplatind och/eller capecitabin som adjuvans, sista infusionen måste ske ≥ 6 månader före randomisering).

5. Eventuell olöst toxicitet NCI CTCAE Grade ≥ 2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena definierade i inklusionskriterierna

   • Patienter med grad ≥2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med studieläkaren.
   • Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med durvalumab eller tremelimumab får endast inkluderas efter samråd med studieläkaren.
6. Eventuell samtidig kemoterapi, IMP, biologisk eller hormonell behandling för cancerbehandling. Samtidig användning av hormonbehandling för icke-cancerrelaterade tillstånd (t.ex. hormonbehandling) är acceptabel. Obs: Lokal behandling av isolerade lesioner i palliativ avsikt är acceptabel (t.ex. lokal strålbehandling).
7. Strålbehandling till mer än 30 % av benmärgen eller med ett brett strålningsfält inom 4 veckor efter den första dosen av studieläkemedel.
8. En större operation (enligt utredarens definition) inom 4 veckor före den första dosen av undersökningsprodukten (IMP) efter att studien påbörjats och patienterna måste ha återhämtat sig från effekterna av större operationer. Obs: Lokal icke-stor operation för palliativ avsikt (t.ex. operation av isolerade lesioner, perkutan galldränage eller gallstentning) är acceptabel.
9. Historik om allogen organtransplantation.

10. Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], celiaki, systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangiit, gravinflammation ' sjukdom, reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc]).

    Följande är undantag från detta kriterium:

    • Patienter med vitiligo eller alopeci
    • Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto-syndrom) stabila på hormonersättning
    • Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi
    • Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas men endast efter samråd med studieläkaren
11. Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, interstitiell lungsjukdom, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré eller psykiatrisk situation som skulle/social sjukdom begränsa efterlevnaden av studiekraven, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke

12. Historik om en annan primär malignitet förutom:

    • Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom ≥5 år före den första dosen av IMP och med låg potentiell risk för återfall
    • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom
    • Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom
13. Historik av leptomeningeal karcinomatos
14. Hjärnmetastaser eller ryggmärgskompression. Patienter med misstänkta hjärnmetastaser vid screening bör göra en CT/MRT av hjärnan innan studiestart.
15. Historik med aktiv primär immunbrist
16. Aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och radiografiska fynd och TB-tester i linje med lokal praxis), hepatit B (känd positivt HBV-ytantigen [HBsAg) resultat], hepatit C eller humant immunbristvirus ( positiva HIV 1/2-antikroppar). Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Patienter som är positiva för hepatit C (HCV)-antikroppar är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.

17. Aktuell eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen av durvalumab eller tremelimumab. Följande är undantag från detta kriterium:

    • Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion)
    • Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison eller motsvarande
    • Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering) Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av IMP.

Obs: Patienter, om de är inskrivna, ska inte få levande vaccin medan de får IMP och upp till 30 dagar efter den sista dosen av IMP. 19. Kroppsvikt ≤30 kg. 20. Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel från screening till 90 dagar efter den sista dosen av tremelimumab monoterapi eller 180 dagar efter den sista dosen av durvalumab + tremelimumab kombinationsbehandling. 21. Känd allergi eller överkänslighet mot någon av IMP:erna eller någon av produktens beståndsdelar. 22. Tidigare randomisering eller behandling i en tidigare klinisk studie med durvalumab och/eller tremelimumab oavsett behandlingsarm. 23. Alla samexisterande medicinska tillstånd som enligt utredarens bedömning kommer att avsevärt öka risken förknippad med patientens deltagande i studien. Patient som har varit intagen eller tvångsinstitutionaliserad genom domstolsbeslut eller av myndigheterna 40 § Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG. 25. Patienter som inte kan ge sitt samtycke på grund av att de inte förstår den kliniska prövningens art, betydelse och implikationer och därför inte kan bilda en rationell avsikt mot bakgrund av fakta [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].