Durvalumab og Tremelimumab med gemcitabin eller gemcitabin/cisplatin sammenlignet med gemcitabin/cisplatin hos CCA-patienter (IMMUCHEC)

Inklusionskriterier:

1. Fuldstændig informeret skriftligt samtykke og lokalt påkrævet autorisation (Den Europæiske Unions [EU] databeskyttelsesdirektiv i EU) indhentet fra patienten/juridisk repræsentant, inden der udføres protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer.
2. Alder ≥ 18 år.
3. Histologisk dokumenteret diagnose af cholangiocarcinom eller galdeblærecarcinom og tilgængeligt tumorvæv (blok eller mindst 4 slides) til translationel forskning.
4. Ydelsesstatus (PS) ≤ 1 (ECOG-skala).
5. Mindst ét ​​målbart sygdomssted som defineret af RECISTv1.1-kriterier.

6. Tilstrækkelig knoglemarv og nyrefunktion, herunder følgende: Hæmoglobin

   ≥ 9,0 g/dL; absolut neutrofiltal ≥ 1,5 x 10^9/L; blodplader ≥ 100 x 10^9/L; Kreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse.

7. Beregnet kreatininclearance ≥40 ml/min som bestemt af Cockcroft-Gault-ligningen (ved brug af faktisk kropsvægt)
8. Tilstrækkelig leverfunktion (med stenting for enhver obstruktion, hvis påkrævet), herunder følgende: Total bilirubin ≤ 2x øvre normalgrænse; AST (SGOT), ALT (SGPT) ≤ 5 x øvre normalgrænse; protrombintid ≥ 60%; albumin ≥ 30 g/L.
9. Kvindelige patienter med reproduktionspotentiale skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 7 dage før start af forsøget.

10. Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale patienter. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

    • Kvinder
    • Kvinder ≥50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, havde strålingsinduceret overgangsalder med sidste menopause for >1 år siden, havde kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for >1 år siden, eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
11. Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen i hele undersøgelsens varighed, herunder hospitalsbesøg til behandling og planlagte opfølgningsbesøg og undersøgelser.

Ekskluderingskriterier:

1. Samtidig tilmelding til et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie, eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie
2. Deltagelse i en anden klinisk undersøgelse med et forsøgsprodukt inden for 21 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
3. Forudgående immunterapi eller brug af andre forsøgsmidler, herunder forudgående behandling med en anti-Programmed Death-receptor-1 (PD-1), anti-Programmed Death-1 ligand-1 (PD-L1), anti-PD-L2 eller anti -cytotoksisk T-lymfocytassocieret antigen-4 (anti-CTLA-4) antistof, terapeutiske cancervacciner.
4. Tidligere kemoterapi med gemcitabin, cisplatin og/eller capecitabin (undtagelse: gemcitabin, cisplatind og/eller capecitabin i adjuverende setting, sidste infusion skal være ≥ 6 måneder før randomisering).

5. Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE Grade ≥ 2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne

   • Patienter med grad ≥2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med undersøgelseslægen.
   • Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab eller tremelimumab, må kun inkluderes efter konsultation med undersøgelseslægen.
6. Enhver samtidig kemoterapi, IMP, biologisk eller hormonbehandling til cancerbehandling. Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel. Bemærk: Lokal behandling af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel (f.eks. lokal strålebehandling).
7. Strålebehandling til mere end 30 % af knoglemarven eller med et bredt strålefelt inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidler.
8. Større operation (som defineret af investigator) inden for 4 uger før den første dosis af forsøgsproduktet (IMP) efter start af undersøgelsen, og patienterne skal være kommet sig over virkningerne af større operationer. Bemærk: Lokal ikke-større operation med palliativ hensigt (f.eks. kirurgi af isolerede læsioner, perkutan galdedrænage eller galdestenting) er acceptabel.
9. Historie om allogen organtransplantation.

10. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [fx colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af divertikulose], cøliaki, systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis sygdom, reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]).

    Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    • Patienter med vitiligo eller alopeci
    • Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonsubstitution
    • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
    • Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen
11. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom, der ville/social sygdom begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke

12. Anamnese med en anden primær malignitet bortset fra:

    • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥5 år før den første dosis af IMP og med lav potentiel risiko for recidiv
    • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
    • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom
13. Anamnese med leptomeningeal carcinomatose
14. Hjernemetastaser eller rygmarvskompression. Patienter med mistanke om hjernemetastaser ved screening bør have en CT/MRI af hjernen inden studiestart.
15. Anamnese med aktiv primær immundefekt
16. Aktiv infektion, herunder tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk anamnese, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen [HBsAg) resultat], hepatitis C eller human immundefektvirus ( positive HIV 1/2 antistoffer). Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.

17. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab eller tremelimumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
    • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende
    • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. CT-scanning præmedicinering) Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis IMP.

Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de får IMP og op til 30 dage efter den sidste dosis IMP. 19. Kropsvægt ≤30 kg. 20. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 90 dage efter den sidste dosis af tremelimumab monoterapi eller 180 dage efter den sidste dosis af durvalumab + tremelimumab kombinationsbehandling. 21. Kendt allergi eller overfølsomhed over for nogen af ​​IMP'erne eller nogen af ​​produktets bestanddele. 22. Forudgående randomisering eller behandling i et tidligere klinisk studie med durvalumab og/eller tremelimumab uanset tildeling af behandlingsarm. 23. Enhver sameksisterende medicinsk tilstand, som efter investigators vurdering vil øge risikoen væsentligt forbundet med patientens deltagelse i undersøgelsen. Patient, der har været indespærret eller tvangsindlagt ved retskendelse eller af myndighederne § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG. 25. Patienter, der ikke er i stand til at give samtykke, fordi de ikke forstår karakteren, betydningen og implikationerne af det kliniske forsøg og derfor ikke kan danne sig en rationel hensigt i lyset af kendsgerningerne [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].