Durvalumab e tremelimumab con gemcitabina o gemcitabina/cisplatino rispetto a gemcitabina/cisplatino nei pazienti con CCA (IMMUCHEC)

Criterio di inclusione:

1. Consenso scritto completamente informato e autorizzazione richiesta a livello locale (Direttiva sulla privacy dei dati dell'Unione europea [UE] nell'UE) ottenuti dal paziente/rappresentante legale prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening.
2. Età ≥ 18 anni.
3. Diagnosi istologicamente documentata di colangiocarcinoma o carcinoma della cistifellea e tessuto tumorale disponibile (blocco o almeno 4 vetrini) per la ricerca traslazionale.
4. Performance status (PS) ≤ 1 (scala ECOG).
5. Almeno un sito di malattia misurabile come definito dai criteri RECISTv1.1.

6. Midollo osseo e funzionalità renale adeguati, inclusi i seguenti: Emoglobina

   ≥ 9,0 g/dL; conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 10^9/L; piastrine ≥ 100 x 10^9 /L; Creatinina ≤ 1,5 x limite normale superiore.

7. Clearance della creatinina calcolata ≥40 ml/min come determinato dall'equazione di Cockcroft-Gault (utilizzando il peso corporeo effettivo)
8. Adeguata funzionalità epatica (con stent per qualsiasi ostruzione, se necessario) inclusi i seguenti: Bilirubina totale ≤ 2 volte il limite normale superiore; AST (SGOT), ALT (SGPT) ≤ 5 x limite normale superiore; tempo di protrombina ≥ 60%; albumina ≥ 30 g/L.
9. Le pazienti di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni prima dell'inizio della sperimentazione.

10. Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti di sesso femminile in pre-menopausa. Le donne saranno considerate in postmenopausa se sono state amenorreiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

    • Donne
    • Le donne di età ≥50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione >1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con l'ultima mestruazioni > 1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).
11. - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio, comprese le visite ospedaliere per il trattamento e le visite di follow-up programmate e gli esami.

Criteri di esclusione:

1. Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico
2. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale entro 21 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
3. Immunoterapia precedente o uso di altri agenti sperimentali, compreso il trattamento precedente con un recettore-1 anti-morte programmata (PD-1), ligando-1 anti-morte programmata-1 (PD-L1), anti-PD-L2 o anti- anticorpo antigene-4 (anti-CTLA-4) associato ai linfociti T citotossici, vaccini contro il cancro terapeutici.
4. Precedente chemioterapia con gemcitabina, cisplatino e/o capecitabina (eccezione: gemcitabina, cisplatind e/o capecitabina nel contesto adiuvante, l'ultima infusione deve essere ≥ 6 mesi prima della randomizzazione).

5. Qualsiasi tossicità irrisolta Grado NCI CTCAE ≥ 2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione

   • I pazienti con neuropatia di grado ≥2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il medico dello studio.
   • I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab o tremelimumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio.
6. Qualsiasi chemioterapia concomitante, IMP, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro. L'uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (p. es., terapia ormonale sostitutiva) è accettabile. Nota: il trattamento locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile (p. es., radioterapia locale).
7. Trattamento radioterapico a più del 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane dalla prima dose dei farmaci in studio.
8. Intervento chirurgico maggiore (come definito dallo sperimentatore) entro 4 settimane prima della prima dose del prodotto sperimentale (IMP) dall'inizio dello studio e i pazienti devono essersi ripresi dagli effetti dell'intervento chirurgico maggiore. Nota: la chirurgia locale non maggiore a scopo palliativo (p. es., chirurgia di lesioni isolate, drenaggio biliare percutaneo o stenting biliare) è accettabile.
9. Storia del trapianto di organi allogenici.

10. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [p. ' malattia, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]).

    Fanno eccezione a questo criterio:

    • Pazienti con vitiligine o alopecia
    • Pazienti con ipotiroidismo (p. es., a seguito della sindrome di Hashimoto) stabili con terapia ormonale sostitutiva
    • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
    • I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio
11. Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità con i requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto

12. Storia di un altro tumore maligno primitivo ad eccezione di:

    • Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥5 anni prima della prima dose di IMP e con basso rischio potenziale di recidiva
    • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
    • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
13. Storia di carcinomatosi leptomeningea
14. Metastasi cerebrali o compressione del midollo spinale. I pazienti con sospette metastasi cerebrali allo screening devono sottoporsi a una TC/MRI del cervello prima dell'ingresso nello studio.
15. Storia di immunodeficienza primaria attiva
16. Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV [HBsAg)], epatite C o virus dell'immunodeficienza umana ( anticorpi HIV 1/2 positivi). Sono idonei i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg). I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.

17. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab o tremelimumab. Fanno eccezione a questo criterio:

    • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (p. es., iniezione intrarticolare)
    • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente
    • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad esempio, premedicazione con TAC) Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di IMP.

Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante il trattamento con IMP e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IMP. 19. Peso corporeo ≤30 kg. 20. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di tremelimumab in monoterapia o 180 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab + terapia di combinazione di tremelimumab. 21. Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi degli IMP o a uno qualsiasi dei componenti del prodotto. 22. Precedente randomizzazione o trattamento in un precedente studio clinico con durvalumab e/o tremelimumab indipendentemente dall'assegnazione del braccio di trattamento. 23. Qualsiasi condizione medica coesistente che, a giudizio dello sperimentatore, aumenterà sostanzialmente il rischio associato alla partecipazione del paziente allo studio. Paziente che è stato incarcerato o istituzionalizzato involontariamente per ordine del tribunale o dalle autorità § 40 Abs. 1 S. 3 n. 4 AMG. 25. I pazienti che non sono in grado di acconsentire perché non comprendono la natura, il significato e le implicazioni della sperimentazione clinica e quindi non possono formare un'intenzione razionale alla luce dei fatti [§ 40 Abs. 1 S. 3 n. 3a AMG].