Durvalumab és tremelimumab gemcitabinnal vagy gemcitabinnal/ciszplatinnal, összehasonlítva a gemcitabinnal/ciszplatinnal CCA-betegekben (IMMUCHEC)

Bevételi kritériumok:

1. Teljesen tájékozott írásos beleegyezés és helyileg szükséges engedély (az Európai Unió [EU] adatvédelmi irányelve az EU-ban), amelyet a betegtől/jogi képviselőtől szereztek be a protokollhoz kapcsolódó eljárások elvégzése előtt, beleértve a szűrési értékeléseket is.
2. Életkor ≥ 18 év.
3. A cholangiocarcinoma vagy epehólyag-karcinóma szövettanilag dokumentált diagnózisa és rendelkezésre álló tumorszövet (blokk vagy legalább 4 tárgylemez) transzlációs kutatáshoz.
4. Teljesítményállapot (PS) ≤ 1 (ECOG skála).
5. A betegség legalább egy mérhető helye a RECISTv1.1 kritériumok szerint.

6. Megfelelő csontvelő- és vesefunkció, beleértve a következőket: Hemoglobin

   ≥ 9,0 g/dl; abszolút neutrofilszám ≥ 1,5 x 10^9/l; vérlemezkék ≥ 100 x 10^9 /L; Kreatinin ≤ 1,5 x felső normál határ.

7. Számított kreatinin-clearance ≥40 ml/perc, a Cockcroft-Gault egyenlet alapján meghatározva (tényleges testsúly felhasználásával)
8. Megfelelő májfunkció (ha szükséges, bármilyen elzáródás esetén stenteléssel), beleértve a következőket: összbilirubin ≤ 2x a normál felső határértéke; AST (SGOT), ALT (SGPT) ≤ a normál felső határának 5-szöröse; protrombin idő ≥ 60%; albumin ≥ 30 g/l.
9. A reproduktív potenciállal rendelkező nőbetegeknek negatív vizelet- vagy szérum terhességi tesztet kell mutatniuk a vizsgálat megkezdése előtt 7 napon belül.

10. A menopauza utáni állapot vagy negatív vizelet- vagy szérum terhességi teszt bizonyítéka premenopauzás nőknél. A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig amenorrhoiás állapotban vannak alternatív orvosi ok nélkül. A következő életkor-specifikus követelmények érvényesek:

    • Nők
    • Az 50 évesnél idősebb nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig vagy tovább amenorrhoeás állapotban vannak az összes exogén hormonkezelés abbahagyását követően, sugárzás okozta menopauza volt az utolsó menstruációval több mint 1 éve, vagy kemoterápia okozta menopauza volt az utolsó > 1 éve menstruált, vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali peteeltávolítás, bilaterális salpingectomia vagy méheltávolítás).
11. A beteg hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelés céljából történő kórházi látogatásokat és a tervezett nyomon követési látogatásokat és vizsgálatokat.

Kizárási kritériumok:

1. Egyidejű felvétel egy másik klinikai vizsgálatba, kivéve, ha megfigyeléses (beavatkozás nélküli) klinikai vizsgálatról van szó, vagy egy intervenciós vizsgálat nyomon követési időszakában
2. Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban egy vizsgálati készítménnyel a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 21 napon belül.
3. Korábbi immunterápia vagy egyéb vizsgálati szerek alkalmazása, beleértve a programozott halál receptor-1 (PD-1), a programozott halál-1 ellenes ligandum-1 (PD-L1), anti-PD-L2 vagy anti-Programozott halál receptor-1 kezelést. -citotoxikus T-limfocitákkal asszociált antigén-4 (anti-CTLA-4) antitest, terápiás rákvakcinák.
4. Korábbi kemoterápia gemcitabinnal, ciszplatinnal és/vagy kapecitabinnal (kivétel: gemcitabin, ciszplatin és/vagy kapecitabin adjuváns kezelésben, az utolsó infúziónak legalább 6 hónappal a randomizálás előtt kell lennie).

5. Bármilyen megoldatlan toxicitás, NCI CTCAE Grade ≥ 2 korábbi rákellenes kezelésből, kivéve az alopecia, a vitiligo és a felvételi kritériumokban meghatározott laboratóriumi értékeket

   • A ≥2-es fokozatú neuropátiában szenvedő betegeket eseti alapon értékelik a vizsgálóorvossal folytatott konzultációt követően.
   • Az irreverzibilis toxicitásban szenvedő betegek, akiknél nem várható, hogy súlyosbodjanak a durvalumab- vagy tremelimumab-kezelés, csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően vehetők fel.
6. Bármilyen egyidejű kemoterápia, IMP, biológiai vagy hormonális terápia a rák kezelésére. Hormonterápia egyidejű alkalmazása nem daganatos betegségek esetén (pl. hormonpótló terápia) elfogadható. Megjegyzés: Az izolált elváltozások helyi kezelése palliatív szándékkal elfogadható (pl. helyi sugárterápia).
7. Sugárterápiás kezelés a csontvelő több mint 30%-ára vagy széles sugárzónára a vizsgált gyógyszerek első adagját követő 4 héten belül.
8. Nagy műtét (a vizsgáló meghatározása szerint) a vizsgálat megkezdését követő 4 héten belül a vizsgálati készítmény (IMP) első adagja előtt, és a betegeknek fel kell gyógyulniuk a nagyobb műtét hatásaiból. Megjegyzés: A palliatív szándékú helyi, nem jelentős műtétek (pl. izolált léziók műtétje, per-kután epeelvezetés vagy epestentelés) elfogadhatók.
9. Allogén szervátültetés története.

10. Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos betegségek (beleértve a gyulladásos bélbetegséget [pl. vastagbélgyulladás vagy Crohn-betegség], divertikulitisz [a divertikulózis kivételével], cöliákia, szisztémás lupus erythematosus, szarkoidózis szindróma vagy Wegener-szindróma [granulomatosis polyangiitisszel, Graves betegség, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis stb.]).

    A következők kivételek e kritérium alól:

    • Vitiligóban vagy alopeciában szenvedő betegek
    • Pajzsmirigy alulműködésben szenvedő (pl. Hashimoto-szindróma után) szenvedő betegek hormonpótlásra stabilak
    • Bármilyen krónikus bőrbetegség, amely nem igényel szisztémás terápiát
    • Az elmúlt 5 évben aktív betegségben nem szenvedő betegek is bevonhatók, de csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően
11. Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az ellenőrizetlen magas vérnyomást, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart, az intersticiális tüdőbetegséget, a hasmenéssel járó súlyos krónikus gyomor-bélrendszeri állapotokat vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozza a vizsgálati követelményeknek való megfelelést, jelentősen növeli a nemkívánatos események előfordulásának kockázatát, vagy veszélyezteti a beteg írásos beleegyezését.

12. Más elsődleges rosszindulatú daganat anamnézisében, kivéve:

    • Gyógyító szándékkal kezelt rosszindulatú daganat, amelynek aktív betegsége nem ismert ≥5 évvel az IMP első adagja előtt, és alacsony a kiújulás kockázata
    • Megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák vagy lentigo maligna betegségre utaló jelek nélkül
    • Megfelelően kezelt karcinóma in situ betegségre utaló jelek nélkül
13. Leptomeningealis carcinomatosis anamnézisében
14. Agyi metasztázisok vagy gerincvelő-kompresszió. Azon betegeknél, akiknél a szűrés során agyi áttétek gyanúja merül fel, agyi CT/MRI-vizsgálatot kell végezni a vizsgálatba való belépés előtt.
15. Aktív primer immunhiány anamnézisében
16. Aktív fertőzés, beleértve a tuberkulózist (klinikai értékelés, amely magában foglalja a klinikai előzményeket, fizikális vizsgálatot és radiográfiai leleteket, valamint a helyi gyakorlatnak megfelelő tbc-tesztet), hepatitis B (ismert pozitív HBV felszíni antigén [HBsAg) eredmény], hepatitis C vagy humán immunhiány vírus ( pozitív HIV 1/2 antitestek). A HBV-fertőzésben (a hepatitis B magantitest [anti-HBc] jelenléte és a HBsAg hiányaként definiált definíció szerint) szenvedő betegek jogosultak erre. A hepatitis C (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV RNS-re.

17. Immunszuppresszív gyógyszer jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a durvalumab vagy tremelimumab első adagja előtt 14 napon belül. A következők kivételek e kritérium alól:

    • Intranazális, inhalációs, helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók (pl. intraartikuláris injekció)
    • Szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisokban, amelyek nem haladják meg a 10 mg/nap prednizont vagy annak megfelelőjét
    • Szteroidok a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. CT-s premedikáció) Élő, legyengített vakcina beérkezése az IMP első adagját megelőző 30 napon belül.

Megjegyzés: A beiratkozott betegek nem kaphatnak élő vakcinát az IMP-kezelés alatt és az utolsó IMP-adag beadása után 30 napig. 19. Testtömeg ≤30 kg. 20. Terhes vagy szoptató nőbetegek, vagy nemzőképes férfi vagy nőbetegek, akik nem hajlandók hatékony fogamzásgátlást alkalmazni a szűréstől a tremelimumab monoterápia utolsó adagját követő 90 napig vagy a durvalumab + tremelimumab kombinációs terápia utolsó adagját követő 180 napig. 21. Ismert allergia vagy túlérzékenység bármely vizsgált gyógyszerrel vagy a termék bármely összetevőjével szemben. 22. Előzetes randomizálás vagy kezelés egy korábbi durvalumab és/vagy tremelimumab klinikai vizsgálatban, függetlenül a kezelési ág kijelölésétől. 23. Bármilyen egyidejűleg fennálló egészségügyi állapot, amely a vizsgáló megítélése szerint jelentősen megnöveli a beteg vizsgálatban való részvételével kapcsolatos kockázatot. Beteg, akit bírósági végzéssel vagy hatósági határozattal bebörtönöztek vagy kényszergyógyintézetbe helyeztek Abs 40. §. 1 S. 3 Nr. 4 AMG. 25. Azok a betegek, akik azért nem tudnak beleegyezni, mert nem értik a klinikai vizsgálat természetét, jelentőségét és következményeit, és ezért a tények fényében nem tudnak racionális szándékot kialakítani [Abs. 40. §. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].