Durvalumab a tremelimumab s gemcitabinem nebo gemcitabinem/cisplatinou ve srovnání s gemcitabinem/cisplatinou u pacientů s CCA (IMMUCHEC)

Kritéria pro zařazení:

1. Plně informovaný písemný souhlas a místně požadované povolení (směrnice Evropské unie [EU] o ochraně osobních údajů v EU) získané od pacienta/zákonného zástupce před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových hodnocení.
2. Věk ≥ 18 let.
3. Histologicky dokumentovaná diagnóza cholangiokarcinomu nebo karcinomu žlučníku a dostupná nádorová tkáň (blok nebo alespoň 4 sklíčka) pro translační výzkum.
4. Stav výkonu (PS) ≤ 1 (stupnice ECOG).
5. Alespoň jedno měřitelné místo onemocnění definované kritérii RECISTv1.1.

6. Přiměřená funkce kostní dřeně a ledvin včetně následujících: Hemoglobin

   > 9,0 g/dl; absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 x 10^9/l; krevní destičky ≥ 100 x 10^9/l; Kreatinin ≤ 1,5 x horní normální hranice.

7. Vypočtená clearance kreatininu ≥40 ml/min, jak je stanoveno Cockcroft-Gaultovou rovnicí (za použití skutečné tělesné hmotnosti)
8. Adekvátní jaterní funkce (se stentováním pro jakoukoli obstrukci, je-li třeba) včetně následujících: Celkový bilirubin ≤ 2x horní normální hranice; AST (SGOT), ALT (SGPT) ≤ 5 x horní normální hranice; protrombinový čas ≥ 60 %; albumin ≥ 30 g/l.
9. Pacientky s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 7 dnů před zahájením studie.

10. Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

    • Ženy
    • Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menses před > 1 rokem, nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).
11. Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně návštěv v nemocnici za účelem léčby a plánovaných následných návštěv a vyšetření.

Kritéria vyloučení:

1. Současné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii, nebo během období sledování intervenční studie
2. Účast v další klinické studii s hodnoceným přípravkem během 21 dnů před první dávkou studijní léčby.
3. Předchozí imunoterapie nebo použití jiných zkoumaných látek, včetně předchozí léčby receptorem proti programované smrti-1 (PD-1), ligandem-1 proti programované smrti-1 (PD-L1), anti-PD-L2 nebo anti- -cytotoxická T-lymfocyty asociovaná antigen-4 (anti-CTLA-4) protilátka, terapeutické vakcíny proti rakovině.
4. Předchozí chemoterapie gemcitabinem, cisplatinou a/nebo kapecitabinem (výjimka: gemcitabin, cisplatinda a/nebo kapecitabin v adjuvantní léčbě, poslední infuze musí být ≥ 6 měsíců před randomizací).

5. Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupně ≥ 2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení

   • Pacienti s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci se studijním lékařem.
   • Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se mohla exacerbovat léčbou durvalumabem nebo tremelimumabem, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie.
6. Jakákoli souběžná chemoterapie, IMP, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné užívání hormonální terapie u stavů nesouvisejících s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné. Poznámka: Lokální léčba izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná (např. lokální radioterapie).
7. Léčba radioterapií na více než 30 % kostní dřeně nebo se širokým polem záření do 4 týdnů od první dávky studovaných léků.
8. Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 4 týdnů před první dávkou hodnoceného produktu (IMP) od zahájení studie a pacienti se musí zotavit z účinků velkého chirurgického zákroku. Poznámka: Lokální nezávažná operace pro paliativní záměr (např. operace izolovaných lézí, perkutánní biliární drenáž nebo biliární stenting) je přijatelná.
9. Alogenní transplantace orgánů v anamnéze.

10. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], celiakie, systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Graves onemocnění, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]).

    Následující výjimky z tohoto kritéria:

    • Pacienti s vitiligem nebo alopecií
    • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
    • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
    • Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
11. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, podstatně zvýšit riziko vzniku AE nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas

12. Anamnéza jiné primární malignity kromě:

    • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou IMP a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
    • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
    • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění
13. Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze
14. Mozkové metastázy nebo komprese míchy. Pacienti s podezřením na mozkové metastázy při screeningu by měli před vstupem do studie podstoupit CT/MRI mozku.
15. Anamnéza aktivní primární imunodeficience
16. Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV [HBsAg)], hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience ( pozitivní HIV 1/2 protilátky). Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg). Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.

17. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu nebo tremelimumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

    • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
    • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu
    • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření) Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou IMP.

Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během léčby IMP a až 30 dnů po poslední dávce IMP. 19. Tělesná hmotnost ≤ 30 kg. 20. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce tremelimumabu v monoterapii nebo 180 dnů po poslední dávce kombinované terapie durvalumab + tremelimumab. 21. Známá alergie nebo přecitlivělost na některý z hodnocených léčivých přípravků nebo na kteroukoli složku přípravku. 22. Předchozí randomizace nebo léčba v předchozí klinické studii durvalumabu a/nebo tremelimumabu bez ohledu na zařazení do léčebné větve. 23. Jakýkoli koexistující zdravotní stav, který podle úsudku zkoušejícího podstatně zvýší riziko spojené s účastí pacienta ve studii. Pacient, který byl uvězněn nebo nedobrovolně institucionalizován soudním příkazem nebo úřady § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG. 25. Pacienti, kteří nemohou dát souhlas, protože nerozumí povaze, významu a důsledkům klinického hodnocení, a proto si nemohou vytvořit racionální záměr ve světle skutečností [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].