Durvalumab et trémélimumab avec gemcitabine ou gemcitabine/cisplatine par rapport à gemcitabine/cisplatine chez les patients atteints d'ACC (IMMUCHEC)

Critère d'intégration:

1. Consentement écrit pleinement informé et autorisation requise localement (directive sur la confidentialité des données de l'Union européenne [UE] dans l'UE) obtenus auprès du patient/représentant légal avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage.
2. Âge ≥ 18 ans.
3. Diagnostic histologiquement documenté de cholangiocarcinome ou de carcinome de la vésicule biliaire et tissu tumoral disponible (bloc ou au moins 4 lames) pour la recherche translationnelle.
4. Statut de performance (PS) ≤ 1 (échelle ECOG).
5. Au moins un site mesurable de la maladie tel que défini par les critères RECISTv1.1.

6. Moelle osseuse et fonction rénale adéquates, y compris les éléments suivants : Hémoglobine

   ≥ 9,0 g/dl ; nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L ; plaquettes ≥ 100 x 10^9/L ; Créatinine ≤ 1,5 x limite supérieure normale.

7. Clairance de la créatinine calculée ≥ 40 mL/min selon l'équation de Cockcroft-Gault (en utilisant le poids corporel réel)
8. Fonction hépatique adéquate (avec pose d'un stent pour toute obstruction, si nécessaire) incluant les éléments suivants : Bilirubine totale ≤ 2x la limite supérieure normale ; AST (SGOT), ALT (SGPT) ≤ 5 x limite supérieure normale ; temps de prothrombine ≥ 60 % ; albumine ≥ 30 g/L.
9. Les patientes ayant un potentiel de reproduction doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 7 jours précédant le début de l'essai.

10. Preuve du statut post-ménopausique ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les patientes pré-ménopausées. Les femmes seront considérées comme ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent :

    • Femmes
    • Les femmes ≥ 50 ans seraient considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ont eu une ménopause radio-induite avec des dernières règles il y a > 1 an, ont eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec menstruations il y a > 1 an, ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie).
11. Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris les visites à l'hôpital pour le traitement et les visites et examens de suivi programmés.

Critère d'exclusion:

1. Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle), ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle
2. Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental dans les 21 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
3. Immunothérapie antérieure ou utilisation d'autres agents expérimentaux, y compris un traitement antérieur avec un anti-récepteur de mort programmée-1 (PD-1), un ligand-1 anti-mort programmée-1 (PD-L1), un anti-PD-L2 ou un anti -anticorps anti-4 anti-lymphocytes T cytotoxiques (anti-CTLA-4), vaccins thérapeutiques contre le cancer.
4. Chimiothérapie antérieure avec gemcitabine, cisplatine et/ou capécitabine (exception : gemcitabine, cisplatine et/ou capécitabine dans le cadre adjuvant, la dernière perfusion doit avoir eu lieu ≥ 6 mois avant la randomisation).

5. Toute toxicité non résolue NCI CTCAE Grade ≥ 2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion

   • Les patients atteints de neuropathie de grade ≥2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le médecin de l'étude.
   • Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab ou tremelimumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le médecin de l'étude.
6. Toute chimiothérapie concomitante, IMP, thérapie biologique ou hormonale pour le traitement du cancer. L'utilisation concomitante d'une hormonothérapie pour des affections non liées au cancer (p. ex., hormonothérapie substitutive) est acceptable. Remarque : Le traitement local des lésions isolées à visée palliative est acceptable (p. ex., radiothérapie locale).
7. Traitement de radiothérapie sur plus de 30 % de la moelle osseuse ou avec un large champ de rayonnement dans les 4 semaines suivant la première dose des médicaments à l'étude.
8. Chirurgie majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 4 semaines précédant la première dose du produit expérimental (IMP) de début de l'étude et les patients doivent avoir récupéré des effets d'une chirurgie majeure. Remarque : Une chirurgie locale non majeure à visée palliative (p. ex., chirurgie de lésions isolées, drainage biliaire percutané ou stenting biliaire) est acceptable.
9. Histoire de la transplantation allogénique d'organes.

10. Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris maladie intestinale inflammatoire [p. ex., colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], maladie cœliaque, lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, syndrome de Graves ', polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc]).

    Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

    • Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
    • Patients atteints d'hypothyroïdie (p. ex., suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif
    • Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique
    • Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation avec le médecin de l'étude
11. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque, maladie pulmonaire interstitielle, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiter la conformité aux exigences de l'étude, augmenter considérablement le risque de subir des EI ou compromettre la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit

12. Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive à l'exception de :

    • Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue ≥ 5 ans avant la première dose d'IMP et à faible risque potentiel de récidive
    • Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie
    • Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie
13. Antécédents de carcinose leptoméningée
14. Métastases cérébrales ou compression de la moelle épinière. Les patients chez qui des métastases cérébrales sont suspectées lors du dépistage doivent subir une tomodensitométrie/IRM du cerveau avant l'entrée dans l'étude.
15. Antécédents d'immunodéficience primaire active
16. Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale), hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface du VHB [HBsAg]), hépatite C ou virus de l'immunodéficience humaine ( anticorps VIH 1/2 positifs). Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.

17. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab ou de tremelimumab. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

    • Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (p. ex., injection intra-articulaire)
    • Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent
    • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (p. ex., prémédication par tomodensitométrie) Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose d'IMP.

Remarque : Les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent l'IMP et jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IMP. 19. Poids corporel ≤30 kg. 20. Patientes enceintes ou allaitantes ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser une contraception efficace depuis le dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose de tremelimumab en monothérapie ou 180 jours après la dernière dose de traitement combiné durvalumab + tremelimumab. 21. Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des IMP ou à l'un des constituants du produit. 22. Randomisation ou traitement antérieur dans une étude clinique précédente sur le durvalumab et/ou le tremelimumab, quelle que soit l'affectation du bras de traitement. 23. Toute condition médicale coexistante qui, de l'avis de l'investigateur, augmentera considérablement le risque associé à la participation du patient à l'étude. Patient qui a été incarcéré ou institutionnalisé involontairement par décision de justice ou par les autorités § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG. 25. Les patients qui ne peuvent pas donner leur consentement parce qu'ils ne comprennent pas la nature, la signification et les implications de l'essai clinique et ne peuvent donc pas former une intention rationnelle à la lumière des faits [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].