Durwalumab i Tremelimumab z Gemcytabiną lub Gemcytabiną/Cisplatyną w porównaniu z Gemcytabiną/Cisplatyną u pacjentów z CCA (IMMUCHEC)

Kryteria przyjęcia:

1. W pełni świadoma pisemna zgoda i wymagane lokalnie upoważnienie (dyrektywa Unii Europejskiej [UE] o ochronie danych osobowych w UE) uzyskane od pacjenta/przedstawiciela prawnego przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych.
2. Wiek ≥ 18 lat.
3. Histologicznie udokumentowane rozpoznanie raka dróg żółciowych lub raka pęcherzyka żółciowego oraz dostępna tkanka guza (blok lub co najmniej 4 szkiełka) do badań translacyjnych.
4. Stan sprawności (PS) ≤ 1 (skala ECOG).
5. Co najmniej jedno mierzalne miejsce choroby zgodnie z kryteriami RECISTv1.1.

6. Odpowiednia czynność szpiku kostnego i nerek, w tym: Hemoglobina

   ≥ 9,0 g/dl; bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 x 10^9/l; płytki krwi ≥ 100 x 10^9 /L; Kreatynina ≤ 1,5 x górna granica normy.

7. Obliczony klirens kreatyniny ≥40 ml/min określony za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta (na podstawie rzeczywistej masy ciała)
8. Odpowiednia czynność wątroby (w razie potrzeby z wszczepieniem stentu w przypadku ewentualnej niedrożności), w tym: bilirubina całkowita ≤ 2x górna granica normy; AST (SGOT), ALT (SGPT) ≤ 5 x górna granica normy; czas protrombinowy ≥ 60%; albumina ≥ 30 g/l.
9. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem badania.

10. Dowód na stan pomenopauzalny lub negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u pacjentek przed menopauzą. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miały miesiączki przez 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:

    • Kobiety
    • Kobiety w wieku ≥50 lat można uznać za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką >1 rok temu, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnią miesiączką miesiączki > 1 rok temu lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
11. Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym wizyty w szpitalu w celu leczenia oraz zaplanowane wizyty kontrolne i badania.

Kryteria wyłączenia:

1. Jednoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego
2. Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu 21 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
3. Wcześniejsza immunoterapia lub stosowanie innych badanych leków, w tym wcześniejsze leczenie receptorem-1 anty-programowanej śmierci (PD-1), ligandem-1 anty-programowanej śmierci-1 (PD-L1), anty-PD-L2 lub -cytotoksyczne przeciwciało antygen-4 związane z limfocytami T (anty-CTLA-4), terapeutyczne szczepionki przeciwnowotworowe.
4. Wcześniejsza chemioterapia gemcytabiną, cisplatyną i (lub) kapecytabiną (wyjątek: gemcytabina, cisplatyna i (lub) kapecytabina w leczeniu uzupełniającym, ostatnia infuzja musi być ≥ 6 miesięcy przed randomizacją).

5. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia ≥ 2 wg NCI CTCAE z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia

   • Pacjenci z neuropatią stopnia ≥2 będą oceniani indywidualnie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
   • Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia leczenia durwalumabem lub tremelimumabem, mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
6. Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, IMP, terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka. Jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej w stanach niezwiązanych z rakiem (np. hormonalna terapia zastępcza) jest dopuszczalne. Uwaga: Dopuszczalne jest miejscowe leczenie izolowanych zmian z zamiarem paliatywnym (np. miejscowa radioterapia).
7. Leczenie radioterapią ponad 30% szpiku kostnego lub szerokim polem promieniowania w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanych leków.
8. Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją badacza) w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego produktu (IMP) przed rozpoczęciem badania, a pacjenci muszą wyzdrowieć ze skutków poważnego zabiegu chirurgicznego. Uwaga: Dopuszczalne są miejscowe, nieduże operacje chirurgiczne w celach paliatywnych (np. operacja izolowanych zmian, przezskórny drenaż dróg żółciowych lub stentowanie dróg żółciowych).
9. Historia allogenicznych przeszczepów narządów.

10. Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroby zapalne jelit [np. zapalenie okrężnicy lub choroba Leśniowskiego-Crohna], zapalenie uchyłków [z wyjątkiem uchyłkowatości], celiakia, toczeń rumieniowaty układowy, zespół sarkoidozy lub zespół Wegenera [ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, Gravesa-Basedowa choroba, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]).

    Następujące wyjątki od tego kryterium:

    • Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
    • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii zastępczej
    • Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
    • Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
11. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które mogłyby ograniczać zgodność z wymaganiami dotyczącymi badania, znacznie zwiększać ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub upośledzać zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody

12. Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem:

    • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej czynnej choroby ≥5 lat przed pierwszą dawką IMP io niskim potencjalnym ryzyku nawrotu
    • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby
    • Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby
13. Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych
14. Przerzuty do mózgu lub kompresja rdzenia kręgowego. Pacjenci z podejrzeniem przerzutów do mózgu podczas badań przesiewowych powinni mieć wykonane CT/MRI mózgu przed włączeniem do badania.
15. Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności
16. Aktywna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki radiografii oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego HBV [HBsAg)], wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności ( dodatnie przeciwciała HIV 1/2). Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.

17. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu lub tremelimumabu. Następujące wyjątki od tego kryterium:

    • Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe)
    • Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika
    • Steroidy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja w tomografii komputerowej) Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki IMP.

Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywych szczepionek podczas przyjmowania IMP i do 30 dni po ostatniej dawce IMP. 19. Masa ciała ≤30 kg. 20. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji, od badania przesiewowego do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki tremelimumabu w monoterapii lub 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki terapii skojarzonej durwalumab + tremelimumab. 21. Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z IMP lub którykolwiek ze składników produktu. 22. Wcześniejsza randomizacja lub leczenie w poprzednim badaniu klinicznym durwalumabu i/lub tremelimumabu, niezależnie od przydziału do grupy leczenia. 23. Wszelkie współistniejące schorzenia, które w ocenie badacza znacznie zwiększą ryzyko związane z udziałem pacjenta w badaniu. Pacjent, który został osadzony w zakładzie karnym lub umieszczony w przymusowym zakładzie karnym na mocy postanowienia sądu lub władz § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 rano 25. Pacjenci, którzy nie są w stanie wyrazić zgody, ponieważ nie rozumieją natury, znaczenia i implikacji badania klinicznego, a zatem nie mogą sformułować racjonalnego zamiaru w świetle faktów [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].