Durvalumab og Tremelimumab med gemcitabin eller gemcitabin/cisplatin sammenlignet med gemcitabin/cisplatin hos CCA-pasienter (IMMUCHEC)

Inklusjonskriterier:

1. Fullstendig informert skriftlig samtykke og lokalt påkrevd autorisasjon (EUs [EU] dataverndirektiv i EU) innhentet fra pasienten/juridisk representant før utføring av protokollrelaterte prosedyrer, inkludert screeningsevalueringer.
2. Alder ≥ 18 år.
3. Histologisk dokumentert diagnose av kolangiokarsinom eller galleblærekarsinom og tilgjengelig tumorvev (blokk eller minst 4 lysbilder) for translasjonsforskning.
4. Ytelsesstatus (PS) ≤ 1 (ECOG-skala).
5. Minst ett målbart sykdomssted som definert av RECISTv1.1-kriterier.

6. Tilstrekkelig benmarg og nyrefunksjon inkludert følgende: Hemoglobin

   ≥ 9,0 g/dL; absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5 x 10^9/L; blodplater ≥ 100 x 10^9/L; Kreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrense.

7. Beregnet kreatininclearance ≥40 mL/min som bestemt av Cockcroft-Gault-ligningen (ved bruk av faktisk kroppsvekt)
8. Tilstrekkelig leverfunksjon (med stenting for enhver obstruksjon, hvis nødvendig) inkludert følgende: Total bilirubin ≤ 2x øvre normalgrense; AST (SGOT), ALT (SGPT) ≤ 5 x øvre normalgrense; protrombintid ≥ 60 %; albumin ≥ 30 g/L.
9. Kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 7 dager før studiestart.

10. Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvinnelige premenopausale pasienter. Kvinner vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Følgende aldersspesifikke krav gjelder:

    • Kvinner
    • Kvinner ≥50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger, hadde stråleindusert overgangsalder med siste menopause for mer enn 1 år siden, hadde kjemoterapiindusert overgangsalder med siste menopause. menstruasjon for >1 år siden, eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
11. Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert sykehusbesøk for behandling og planlagte oppfølgingsbesøk og undersøkelser.

Ekskluderingskriterier:

1. Samtidig påmelding til en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk studie, eller under oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie
2. Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt innen 21 dager før første dose av studiebehandlingen.
3. Tidligere immunterapi eller bruk av andre undersøkelsesmidler, inkludert tidligere behandling med en anti-Programmed Death-reseptor-1 (PD-1), anti-Programmed Death-1 ligand-1 (PD-L1), anti-PD-L2 eller anti -cytotoksisk T-lymfocytt assosiert antigen-4 (anti-CTLA-4) antistoff, terapeutiske kreftvaksiner.
4. Tidligere kjemoterapi med gemcitabin, cisplatin og/eller kapecitabin (unntak: gemcitabin, cisplatind og/eller kapecitabin i adjuvant setting, siste infusjon må være ≥ 6 måneder før randomisering).

5. Eventuell uløst toksisitet NCI CTCAE Grade ≥ 2 fra tidligere kreftbehandling med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene

   • Pasienter med grad ≥2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med studielegen.
   • Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med durvalumab eller tremelimumab, kan bare inkluderes etter konsultasjon med studielegen.
6. Eventuell samtidig kjemoterapi, IMP, biologisk eller hormonell behandling for kreftbehandling. Samtidig bruk av hormonbehandling for ikke-kreftrelaterte tilstander (f.eks. hormonbehandling) er akseptabelt. Merk: Lokal behandling av isolerte lesjoner for palliativ hensikt er akseptabel (f.eks. lokal strålebehandling).
7. Strålebehandling til mer enn 30 % av benmargen eller med et bredt strålefelt innen 4 uker etter den første dosen av studiemedikamenter.
8. Større kirurgi (som definert av etterforskeren) innen 4 uker før den første dosen av undersøkelsesproduktet (IMP) etter oppstart av studien, og pasientene må ha kommet seg etter effekten av større kirurgi. Merk: Lokal ikke-større kirurgi for palliativ hensikt (f.eks. kirurgi av isolerte lesjoner, perkutan galledrenasje eller gallestenting) er akseptabelt.
9. Historie om allogen organtransplantasjon.

10. Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], cøliaki, systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​graverende ' sykdom, revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc]).

    Følgende er unntak fra dette kriteriet:

    • Pasienter med vitiligo eller alopecia
    • Pasienter med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto-syndrom) stabile på hormonerstatning
    • Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi
    • Pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter konsultasjon med studielegen
11. Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiell lungesykdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré eller psykiatriske situasjoner som ville/sosial sykdom begrense overholdelse av studiekrav, øke risikoen for å pådra seg bivirkninger eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke

12. Historie om en annen primær malignitet bortsett fra:

    • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom ≥5 år før første dose av IMP og med lav potensiell risiko for tilbakefall
    • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom
    • Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom
13. Historie med leptomeningeal karsinomatose
14. Hjernemetastaser eller ryggmargskompresjon. Pasienter med mistanke om hjernemetastaser ved screening bør ha CT/MR av hjernen før studiestart.
15. Anamnese med aktiv primær immunsvikt
16. Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og TB-testing i tråd med lokal praksis), hepatitt B (kjent positivt HBV overflateantigen [HBsAg) resultat], hepatitt C eller humant immunsviktvirus ( positive HIV 1/2 antistoffer). Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Pasienter som er positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV RNA.

17. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før første dose av durvalumab eller tremelimumab. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

    • Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon)
    • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke skal overstige 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende
    • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning) Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose IMP.

Merk: Pasienter, hvis de er påmeldt, bør ikke få levende vaksine mens de får IMP og inntil 30 dager etter siste dose IMP. 19. Kroppsvekt ≤30 kg. 20. Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon fra screening til 90 dager etter siste dose tremelimumab monoterapi eller 180 dager etter siste dose med durvalumab + tremelimumab kombinasjonsbehandling. 21. Kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen av IMPene eller noen av bestanddelene i produktet. 22. Tidligere randomisering eller behandling i en tidligere klinisk studie med durvalumab og/eller tremelimumab uavhengig av behandlingsarmtildeling. 23. Enhver samtidig medisinsk tilstand som etter etterforskerens vurdering vil øke risikoen forbundet med pasientens deltakelse i studien vesentlig. Pasient som er fengslet eller ufrivillig institusjonalisert ved rettskjennelse eller av myndighetene § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG. 25. Pasienter som ikke er i stand til å samtykke fordi de ikke forstår arten, betydningen og implikasjonene av den kliniske utprøvingen og derfor ikke kan danne en rasjonell intensjon i lys av fakta [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].