- ICH GCP
- Register voor klinische proeven in de VS.
- Klinische proef NCT03500575
Extracorporale fotoferese bij afstoting van longtransplantaten bij patiënten met cystische fibrose (CF) (PHORLUCY)
Extracorporale fotoferese als inductietherapie ter voorkoming van acute afstoting na longtransplantatie bij patiënten met cystische fibrose
Achtergrond/Achtergrond Acute afstoting (AR) komt vaak voor in het eerste jaar na longtransplantatie. AR is meestal omkeerbaar met behandeling, maar het kan chronische afstoting veroorzaken, wat de belangrijkste oorzaak is van late morbiditeit en mortaliteit. Extracorporale fotoferese (ECP) is naar voren gekomen als een veelbelovende behandeling voor chronische afstoting. De onderzoekers veronderstellen dat de immunoregulerende eigenschap van ECP de transplantaattolerantie onmiddellijk na longtransplantatie zou kunnen bevorderen.
Doelstellingen Het doel van deze studie is het evalueren van de veiligheid en werkzaamheid van ECP als inductietherapie voor de preventie van AR bij ontvangers met cystische fibrose in het eerste jaar na longtransplantatie. Ook de extracellulaire blaasjes in de cel-tot-cel communicatie en immunomodulatie zullen onderzocht worden.
Voorlopige resultaten (persoonlijk) Een voorbereidende studie, uitgevoerd in Wenen, toonde aan dat 9 patiënten behandeld met ECP als inductietherapie 0% chronische afstoting hadden versus 50% in de controlegroep. De instelling die het huidige project host, is een van de grootste longtransplantatiecentra in Italië met een hoog percentage ontvangers van cystische fibrose. De instelling heeft ervaring met ECP en er is speciaal voor het project een speciaal instrument aangeschaft. Interne medewerkers hebben een sterke expertise in biologische aspecten, waaronder het extracellulaire vesikelcompartiment.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Het doel van deze proefstudie is het evalueren van de werkzaamheid en veiligheid van ECP als inductietherapie voor de preventie van AR bij ontvangers met cystische fibrose in het eerste jaar na longtransplantatie.
De onderzoekers veronderstellen dat ECP immuuntolerantie voor transplantaten zou kunnen induceren, waarbij de ontwikkeling van chronische afstoting wordt vermeden. Blootstelling van T-cellen aan ultraviolet licht resulteert in DNA-schade en apoptose; een dergelijke vorm van celdood stimuleert doorgaans niet een langdurige ontstekingscascade. Wanneer ze opnieuw aan de patiënt worden toegediend, worden apoptotische T-cellen omgeven door antigeenpresenterende cellen (APC's). Het grote aantal APC's dat de beschadigde T-cellen omringt, beperkt de ontstekingsreactie en stimuleert specifieke signaalcascades in APC's die resulteren in ontstekingsremmende cytokineproductie; ten slotte zouden onrijpe dendritische cellen tolerogene fenotypes kunnen krijgen. Op basis van dit proces veronderstelt een theorie dat de immunomodulatie secundair aan ECP verband houdt met een algemene toename van regulerende T-cellen die een neerwaartse regulatie van immuunresponsen veroorzaken die betrokken zijn bij het begin van chronische afstoting. Een andere theorie gaat ervan uit dat suppressor-T-cellen antiklonale immuniteit kunnen verwerven, ingegeven door de APC's; daarom is een soort T-celvaccinatie het resultaat van leukocytenapoptose. De bedoeling is om deze T-celregulatie te gebruiken om immunotolerantie voor het transplantaat te induceren voordat chronische afstoting ontstaat, ondanks het feit dat moet worden geopereerd wanneer de schade aan de gang is. Om dit effect vanaf de eerste uren na transplantatie te activeren, kan het nuttig zijn de immunomodulerende activiteit van extracorporale fotoferese, die al is vastgesteld door klinische studies toegepast op de behandeling van acute en chronische afstoting.
De werkzaamheid van ECP als inductietherapie zal worden gemeten met de identificatie van het AR-percentage in de studiegroep versus de controlegroep. AR wordt gediagnosticeerd met trans-bronchiale biopsie en beoordeeld volgens standaard histologische criteria: A0 (geen), A1 (minimaal), A2 (mild), A3 (matig) of A4 (ernstig). Een stabiele afname van 10% van het geforceerde expiratoire volume in 1 seconde (FEV1) ten opzichte van baseline zal als AR worden beschouwd, ook al is er geen transbronchiale biopsie beschikbaar. Bovendien worden het immunofenotype van lymfocyten (met name met betrekking tot CD4+ en CD25+), het cytokineprofiel (interleukine (IL) 4, IL-10, IL-12 gemeten door High Resolution Cytokines Array) en het gehalte aan extracellulaire blaasjes getest om de de therapeutische respons. Ten slotte worden anti-HLA-antilichamen getest om hun dynamiek te begrijpen.
De ECP-veiligheid wordt beoordeeld door elke bijwerking vast te leggen met specifieke aandacht voor opportunistische infecties.
Concluderend, deze studie heeft tot doel na te gaan of de inductietherapie met ECP de snelheid van acute afstoting drastisch kan verminderen om een positieve invloed uit te oefenen op de belangrijkste doodsoorzaak bij longtransplantatie: de chronische afstoting.
Studietype
Inschrijving (Verwacht)
Fase
- Niet toepasbaar
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Mario Nosotti, MD
- Telefoonnummer: +390255035570
- E-mail: mario.nosotti@unimi.it
Studie Contact Back-up
- Naam: ilaria righi
- Telefoonnummer: +390255038853
- E-mail: ilaria.righi@policlinico.mi.it
Studie Locaties
-
-
-
Milan, Italië, 20122
- Fondazione IRCCS Ca Granda Ospedale Maggiore Policlinico
-
Contact:
- Mario Nosotti, MD
- Telefoonnummer: +390255035570
- E-mail: mario.nosotti@unimi.it
-
Contact:
- Ilaria Righi, MD
- Telefoonnummer: righi +390255038853
- E-mail: ilaria.righi@policlinico.mi.it
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Kind
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Patiënten met CF die voor het eerst een longtransplantatie ondergaan
- Mannelijk of vrouwelijk
- Elke etniciteit
- Patiënten moeten een lichaamsgewicht hebben van meer dan 40 kg
- Patiënten moeten een aantal bloedplaatjes hebben van meer dan 20.000/cmm
- Patiënten moeten bereid zijn het doel en de risico's van het onderzoek te begrijpen en moeten een verklaring van geïnformeerde toestemming ondertekenen
- Patiënten getransplanteerd in het eerste jaar vanaf het begin van de studie.
Uitsluitingscriteria:
- Eerdere orgaantransplantatie
- Vrouwen die zwanger zijn en/of borstvoeding geven
- Patiënten met overgevoeligheid of allergie voor zowel heparine- als citraatproducten
- Patiënten die extracorporale volumeverschuivingen geassocieerd met ECP-behandeling niet kunnen verdragen vanwege de aanwezigheid van een van de volgende aandoeningen: niet-gecompenseerd congestief hartfalen, longoedeem, nierfalen of leverfalen
- Patiënten die zijn getransplanteerd volgens de Italiaanse criteria voor noodtransplantatie.
- Patiënten die langer dan 72 uur op de IC blijven
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Preventie
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Dubbele
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
---|---|
Geen tussenkomst: controle
|
|
Experimenteel: fotoferese
|
• De behandelde groep ontvangt ECP met het Therakos online systeem.
Elke sessie bestaat uit 1 behandeling gedurende 2 opeenvolgende dagen.
Eerste sessie begint binnen 72 uur na transplantatie, gevolgd door een wekelijkse sessie gedurende 3 keer en 2 sessies gedurende de volgende 2 maanden (6 sessies = 12 behandelingen)
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
---|---|---|
Acute afstoting (maat: aantal gebeurtenissen)
Tijdsspanne: 36 maanden
|
De diagnose van acute afstoting wordt gesteld door middel van transbronchiale biopsie die zijn geclassificeerd volgens de indeling van de International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT).
Als alternatief wordt de diagnose acute afstoting gesteld door de aanwezigheid van een van de volgende klinische of radiologische bevindingen: reproduceerbare afname van de longfunctie (FEV1), hypoxemie (pO2 < 60 mmHg, Sao2 < 90%), longinfiltraten, pleurale effusies of kortademigheid zonder bewijs van infectie
|
36 maanden
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
---|---|---|
Infecties door cytomegalovirus (CMV), bacteriën, schimmels, niet-CMV-virus, tuberculose, parasitair (maat: aantal gebeurtenissen)
Tijdsspanne: 12 maanden
|
Bronchoscopie met microbiologisch, bacteriologisch, mycologisch, virologisch, parasitologisch en tuberculose onderzoek wordt uitgevoerd
|
12 maanden
|
algemeen overleven
Tijdsspanne: 12 maanden
|
In het eerste jaar na longtransplantatie wordt de overall overleving geregistreerd.
Het wordt gerapporteerd als maanden tot overlijden en de doodsoorzaak
|
12 maanden
|
cumulatieve immunosuppressieve therapie (maat: mg)
Tijdsspanne: 12 maanden na transplantatie
|
cumulatieve doses tacrolimus, azathioprine (AZT) en corticosteroïden na 12 maanden
|
12 maanden na transplantatie
|
totale ziekenhuisopname dagen na ontslag (maat: dagen)
Tijdsspanne: op 6 maanden en 12 maanden na primair ontslag
|
Het gemiddeld aantal dagen in het ziekenhuis gedurende het eerste jaar na transplantatie
|
op 6 maanden en 12 maanden na primair ontslag
|
vrij zijn van chronische longtransplantaatziekte (maat: maanden)
Tijdsspanne: 12 maanden
|
De werkzaamheid van ECP als inductietherapie zal worden gemeten met de identificatie van het AR-percentage in de studiegroep versus de controlegroep.
AR wordt gediagnosticeerd met trans-bronchiale biopsie en beoordeeld volgens standaard histologische criteria: A0 (geen), A1 (minimaal), A2 (mild), A3 (matig) of A4 (ernstig).
Een stabiele afname van 10% van het geforceerde expiratoire volume in 1 seconde (FEV1) op baseline wordt als AR beschouwd, ook al is er geen transbronchiale biopsie beschikbaar
|
12 maanden
|
bijwerkingen van ECP (maat: aantal gebeurtenissen)
Tijdsspanne: 3 maanden na de laatste behandeling met ECP
|
De ECP-veiligheid wordt beoordeeld door elke bijwerking vast te leggen met specifieke aandacht voor opportunistische infecties
|
3 maanden na de laatste behandeling met ECP
|
lymfocyt immunofenotype (meting: pg/ml) per cluster van differentiatie (CD)
Tijdsspanne: Op tijdstip nul en 48 uur na het einde van elke sessie van twee ECP-behandelingen worden perifere bloedmonsters afgenomen
|
lymfocyten immunofenotype (CD45, CD3, CD19, CD14, CD56/16, CD4, CD8, HLA-DR (human leukocyte antigen D Related), CD16, CD25, CD127, CD11c, Annexin/PI)
|
Op tijdstip nul en 48 uur na het einde van elke sessie van twee ECP-behandelingen worden perifere bloedmonsters afgenomen
|
cytokineprofiel van interleukyn (IL) (aantal/mmc; percentage)
Tijdsspanne: Op tijdstip nul en 48 uur na het einde van elke sessie van twee ECP-behandelingen worden perifere bloedmonsters afgenomen
|
het cytokineprofiel (IL-4, IL-10, IL-12 gemeten met High Resolution Cytokines Array) wordt getest om de therapeutische respons te beoordelen.
|
Op tijdstip nul en 48 uur na het einde van elke sessie van twee ECP-behandelingen worden perifere bloedmonsters afgenomen
|
inhoud extracellulaire blaasjes (maat: aantal/ml)
Tijdsspanne: Op tijdstip nul en 48 uur na het einde van elke sessie van twee ECP-behandelingen worden perifere bloedmonsters afgenomen
|
extracellulaire blaasjes zijn belangrijke bemiddelaars van intercellulaire communicatie, omdat ze betrokken zijn bij de overdracht van biologische signalen tussen cellen.
Aantal, membraanantigenen, mRNA (boodschapper van ribonucleïnezuur) en eiwitgehalte worden getest.
We gebruiken trackinganalyse van nanodeeltjes voor het testen
|
Op tijdstip nul en 48 uur na het einde van elke sessie van twee ECP-behandelingen worden perifere bloedmonsters afgenomen
|
profiel anti-HLA-antilichamen (meting: µmg/ml)
Tijdsspanne: Op tijdstip nul, na 7 dagen na het einde van elke behandelingscyclus, op 3, 6 maanden en een jaar na transplantatie
|
de anti-HLA-antilichamen zullen worden getest met de Luminex-methodiek
|
Op tijdstip nul, na 7 dagen na het einde van elke behandelingscyclus, op 3, 6 maanden en een jaar na transplantatie
|
Medewerkers en onderzoekers
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Schwartz J, Winters JL, Padmanabhan A, Balogun RA, Delaney M, Linenberger ML, Szczepiorkowski ZM, Williams ME, Wu Y, Shaz BH. Guidelines on the use of therapeutic apheresis in clinical practice-evidence-based approach from the Writing Committee of the American Society for Apheresis: the sixth special issue. J Clin Apher. 2013 Jul;28(3):145-284. doi: 10.1002/jca.21276.
- Aubin F, Mousson C. Ultraviolet light-induced regulatory (suppressor) T cells: an approach for promoting induction of operational allograft tolerance? Transplantation. 2004 Jan 15;77(1 Suppl):S29-31. doi: 10.1097/01.TP.0000112969.24120.64.
- Durazzo TS, Tigelaar RE, Filler R, Hayday A, Girardi M, Edelson RL. Induction of monocyte-to-dendritic cell maturation by extracorporeal photochemotherapy: initiation via direct platelet signaling. Transfus Apher Sci. 2014 Jun;50(3):370-8. doi: 10.1016/j.transci.2013.11.008. Epub 2013 Nov 28.
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Verwacht)
Primaire voltooiing (Verwacht)
Studie voltooiing (Verwacht)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- 1708
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .