Photophérèse extracorporelle dans le rejet de greffe pulmonaire pour les patients atteints de fibrose kystique (FK) (PHORLUCY)
Photophérèse extracorporelle comme thérapie d'induction pour prévenir le rejet aigu après une transplantation pulmonaire chez les patients atteints de fibrose kystique
Contexte/Justification Le rejet aigu (RA) est courant au cours de la première année suivant la transplantation pulmonaire. La RA est généralement réversible avec un traitement, mais elle peut déclencher un rejet chronique qui est la principale cause de morbidité et de mortalité tardives. La photophérèse extracorporelle (ECP) est apparue comme un traitement prometteur pour le rejet chronique. Les chercheurs postulent que la propriété immunorégulatrice de l'ECP pourrait favoriser la tolérance du greffon immédiatement après la transplantation pulmonaire.
Objectifs Le but de cet essai est d'évaluer l'innocuité et l'efficacité de l'ECP en tant que thérapie d'induction pour la prévention de la RA chez les receveurs atteints de mucoviscidose au cours de la première année suivant la transplantation pulmonaire. Les vésicules extracellulaires dans la communication intercellulaire et l'immunomodulation seront également étudiées.
Résultats préliminaires (personnels) Une étude préliminaire, menée à Vienne, a démontré que 9 patients traités par PCU en traitement d'induction avaient 0% de rejet chronique contre 50% dans le groupe témoin. L'institution qui héberge le projet actuel est l'un des plus grands centres de transplantation pulmonaire en Italie avec un taux élevé de receveurs de mucoviscidose. L'institution a de l'expérience en ECP et un instrument dédié a été spécifiquement acheté pour le projet. Les collaborateurs internes ont une forte expertise dans les aspects biologiques, y compris le compartiment des vésicules extracellulaires.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
L'objectif de cet essai pilote est d'évaluer l'efficacité et l'innocuité de l'ECP en tant que traitement d'induction pour la prévention de la RA chez les receveurs atteints de mucoviscidose au cours de la première année suivant la transplantation pulmonaire.
Les chercheurs postulent que l'ECP pourrait induire une immunotolérance du greffon en évitant le développement d'un rejet chronique. L'exposition des lymphocytes T à la lumière ultraviolette entraîne des dommages à l'ADN et l'apoptose; une telle forme de mort cellulaire ne stimule généralement pas une cascade inflammatoire prolongée. Lorsqu'elles sont réinjectées au patient, les cellules T apoptotiques sont entourées de cellules présentatrices d'antigène (APC). Le grand nombre d'APC entourant les lymphocytes T endommagés limite la réponse inflammatoire et stimule des cascades de signalisation spécifiques dans les APC qui entraînent la production de cytokines anti-inflammatoires ; enfin, les cellules dendritiques immatures pourraient acquérir des phénotypes tolérogènes. Sur la base de ce processus, une théorie postule que l'immuno-modulation secondaire à l'ECP est liée à une augmentation générale des cellules T régulatrices qui provoquent une régulation à la baisse des réponses immunitaires impliquées dans l'apparition du rejet chronique. Une autre théorie suppose que les lymphocytes T suppresseurs peuvent acquérir une immunité anticlonale provoquée par les APC; par conséquent, une sorte de vaccination des lymphocytes T est le résultat de l'apoptose des leucocytes. L'intention est d'utiliser cette régulation des lymphocytes T pour induire une immunotolérance vis-à-vis du greffon avant le développement d'un rejet chronique, malgré l'intervention lorsque l'endommagement est en cours. Pour activer cet effet dès les premières heures après la greffe, il peut être utile l'activité immunomodulatrice de la photophérèse extracorporelle, déjà établie par des études cliniques appliquées au traitement du rejet aigu et chronique.
L'efficacité de l'ECP en tant que traitement d'induction sera mesurée avec l'identification du taux de RA dans le groupe d'étude par rapport au groupe témoin. La RA est diagnostiquée par biopsie transbronchique et classée selon les critères histologiques standard : A0 (aucun), A1 (minimal), A2 (léger), A3 (modéré) ou A4 (sévère). Une diminution stable de 10 % du volume expiratoire maximal en 1 seconde (VEMS) au départ sera considérée comme une RA même si la biopsie transbronchique n'est pas disponible. De plus, l'immunophénotype lymphocytaire (avec une attention particulière aux CD4+ et CD25+), le profil des cytokines (interleukine (IL) 4, IL-10, IL-12 mesuré par High Resolution Cytokines Array) et le contenu des vésicules extracellulaires sont testés pour évaluer la réponse thérapeutique. Enfin, les anticorps anti-HLA sont testés pour comprendre leur dynamique.
La sécurité du PCU est évaluée en enregistrant chaque effet indésirable avec une attention particulière aux infections opportunistes.
En conclusion, cette étude vise à vérifier si la thérapie d'induction avec la PEC peut diminuer considérablement le taux de rejet aigu afin d'avoir un impact positif sur la principale cause de mortalité en transplantation pulmonaire : le rejet chronique.
Type d'étude
Inscription (Anticipé)
Phase
- N'est pas applicable
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Mario Nosotti, MD
- Numéro de téléphone: +390255035570
- E-mail: mario.nosotti@unimi.it
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: ilaria righi
- Numéro de téléphone: +390255038853
- E-mail: ilaria.righi@policlinico.mi.it
Lieux d'étude
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Milan, Italie, 20122
- Fondazione IRCCS Ca Granda Ospedale Maggiore Policlinico
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Contact:
- Mario Nosotti, MD
- Numéro de téléphone: +390255035570
- E-mail: mario.nosotti@unimi.it
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Contact:
- Ilaria Righi, MD
- Numéro de téléphone: righi +390255038853
- E-mail: ilaria.righi@policlinico.mi.it
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Enfant
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Patients atteints de mucoviscidose subissant une première transplantation pulmonaire
- Masculin ou féminin
- Toute ethnie
- Les patients doivent avoir un poids corporel supérieur à 40 kg
- Les patients doivent avoir une numération plaquettaire supérieure à 20 000/cmm
- Les patients doivent être disposés à comprendre le but et les risques de l'étude et doivent signer une déclaration de consentement éclairé
- Patients transplantés au cours de la première année depuis le début de l'étude.
Critère d'exclusion:
- Transplantation d'organe antérieure
- Femmes enceintes et/ou allaitantes
- Patients présentant une hypersensibilité ou une allergie aux produits à base d'héparine et de citrate
- Patients incapables de tolérer les variations de volume extracorporel associées au traitement par PCU en raison de la présence de l'une des affections suivantes : insuffisance cardiaque congestive non compensée, œdème pulmonaire, insuffisance rénale ou insuffisance hépatique
- Patients transplantés selon les critères italiens de transplantation d'urgence.
- Patients qui restent plus de 72 heures aux soins intensifs
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: La prévention
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Double
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Aucune intervention: contrôler
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Expérimental: photophérèse
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• Le groupe traité recevra l'ECP avec le système en ligne Therakos.
Chaque séance consiste en 1 soin pendant 2 jours consécutifs.
La première session démarre dans les 72 heures après la greffe, suivie d'une session hebdomadaire pendant 3 fois et de 2 sessions pendant les 2 mois suivants (6 sessions = 12 traitements)
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Rejet aigu (mesure : nombre d'événements)
Délai: 36 mois
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Le diagnostic de rejet aigu se fait par biopsie transbronchique qui sont classées selon le classement de la Société internationale de transplantation cardiaque et pulmonaire (ISHLT).
En alternative, le diagnostic de rejet aigu est posé devant l'un des signes cliniques ou radiologiques suivants : diminution reproductible de la fonction pulmonaire (VEMS), hypoxémie (pO2 < 60 mmHg, Sao2 < 90 %), infiltrats pulmonaires, épanchements pleuraux ou dyspnée sans preuve d'infection
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36 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Infections à cytomégalovirus (CMV), bactéries, champignons, virus non-CMV, tuberculose, parasitaire (mesure : nombre d'événements)
Délai: 12 mois
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Une bronchoscopie avec examen microbiologique, bactériologique, mycologique, virologique, parasitologique et tuberculeux sera réalisée
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12 mois
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la survie globale
Délai: 12 mois
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La survie globale sera enregistrée dans la première année après la greffe pulmonaire.
Il sera rapporté en mois jusqu'au décès et la cause du décès
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12 mois
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traitement immunosuppresseur cumulatif (mesure : mg)
Délai: 12 mois après la greffe
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doses cumulées de tacrolimus, azathioprine (AZT) et corticoïdes à 12 mois
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12 mois après la greffe
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nombre total de jours d'hospitalisation après la sortie (mesure : jours)
Délai: à 6 mois et 12 mois après la sortie primaire
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Le nombre moyen de jours passés à l'hôpital au cours de la première année après la greffe
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à 6 mois et 12 mois après la sortie primaire
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indemne de maladie chronique des allogreffes pulmonaires (mesure : mois)
Délai: 12 mois
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L'efficacité de l'ECP en tant que traitement d'induction sera mesurée avec l'identification du taux de RA dans le groupe d'étude par rapport au groupe témoin.
La RA est diagnostiquée par biopsie transbronchique et classée selon les critères histologiques standard : A0 (aucun), A1 (minimal), A2 (léger), A3 (modéré) ou A4 (sévère).
Une diminution stable de 10 % du volume expiratoire maximal en 1 seconde (VEMS) au départ sera considérée comme une RA même si la biopsie transbronchique n'est pas disponible
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12 mois
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effets secondaires de l'ECP (mesure : nombre d'événements)
Délai: 3 mois après le dernier traitement avec ECP
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La sécurité du PCU est évaluée en enregistrant chaque effet indésirable avec une attention particulière aux infections opportunistes
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3 mois après le dernier traitement avec ECP
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immunophénotype lymphocytaire (mesure : pg/ml) par cluster de différenciation (CD)
Délai: Au temps zéro et 48 heures après la fin de chaque session de deux traitements ECP, des échantillons de sang périphérique seront prélevés
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immunophénotype lymphocytaire (CD45, CD3, CD19, CD14, CD56/16, CD4, CD8, HLA-DR (human leukocyte antigen D Related), CD16, CD25, CD127, CD11c, Annexin/PI)
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Au temps zéro et 48 heures après la fin de chaque session de deux traitements ECP, des échantillons de sang périphérique seront prélevés
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profil des cytokines de l'interleukyne (IL) (nombre/mmc ; pourcentage)
Délai: Au temps zéro et 48 heures après la fin de chaque session de deux traitements ECP, des échantillons de sang périphérique seront prélevés
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le profil des cytokines (IL-4, IL-10, IL-12 mesurées par High Resolution Cytokines Array) sont testés pour évaluer la réponse thérapeutique.
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Au temps zéro et 48 heures après la fin de chaque session de deux traitements ECP, des échantillons de sang périphérique seront prélevés
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teneur en vésicules extracellulaires (mesure : nombre/ml)
Délai: Au temps zéro et 48 heures après la fin de chaque session de deux traitements ECP, des échantillons de sang périphérique seront prélevés
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les vésicules extracellulaires sont des médiateurs importants de la communication intercellulaire, étant impliquées dans la transmission de signaux biologiques entre les cellules.
Le nombre, les antigènes membranaires, l'ARNm (messager de l'acide ribonucléique) et la teneur en protéines sont testés.
Nous utilisons l'analyse de suivi des nanoparticules pour les tests
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Au temps zéro et 48 heures après la fin de chaque session de deux traitements ECP, des échantillons de sang périphérique seront prélevés
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profil des anticorps anti-HLA (mesure : µmg/ml)
Délai: Au temps zéro, après 7 jours après la fin de chaque cycle de traitement, à 3, 6 mois et un an après la transplantation
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les anticorps anti-HLA seront testés par la méthodologie Luminex
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Au temps zéro, après 7 jours après la fin de chaque cycle de traitement, à 3, 6 mois et un an après la transplantation
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Collaborateurs et enquêteurs
Collaborateurs
Publications et liens utiles
Publications générales
- Schwartz J, Winters JL, Padmanabhan A, Balogun RA, Delaney M, Linenberger ML, Szczepiorkowski ZM, Williams ME, Wu Y, Shaz BH. Guidelines on the use of therapeutic apheresis in clinical practice-evidence-based approach from the Writing Committee of the American Society for Apheresis: the sixth special issue. J Clin Apher. 2013 Jul;28(3):145-284. doi: 10.1002/jca.21276.
- Aubin F, Mousson C. Ultraviolet light-induced regulatory (suppressor) T cells: an approach for promoting induction of operational allograft tolerance? Transplantation. 2004 Jan 15;77(1 Suppl):S29-31. doi: 10.1097/01.TP.0000112969.24120.64.
- Durazzo TS, Tigelaar RE, Filler R, Hayday A, Girardi M, Edelson RL. Induction of monocyte-to-dendritic cell maturation by extracorporeal photochemotherapy: initiation via direct platelet signaling. Transfus Apher Sci. 2014 Jun;50(3):370-8. doi: 10.1016/j.transci.2013.11.008. Epub 2013 Nov 28.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Anticipé)
Achèvement primaire (Anticipé)
Achèvement de l'étude (Anticipé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
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Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 1708
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