Een onderzoek naar pembrolizumab en bavituximab bij patiënten met gevorderd hepatocellulair carcinoom

Inclusiecriteria:

• Patiënt moet een histologisch bevestigde diagnose hepatocellulair carcinoom hebben; bekende fibrolamellaire HCC, sarcomatoïde HCC of gemengd cholangiocarcinoom en HCC worden uitgesloten
• Lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte
• Patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte moeten een ziekte hebben die geacht wordt niet vatbaar te zijn voor chirurgische en/of locoregionale therapieën of patiënten bij wie progressie is opgetreden na chirurgische en/of locoregionale therapieën.
• Meetbare ziekte, zoals gedefinieerd als laesies die nauwkeurig kunnen worden gemeten in ten minste één dimensie volgens RECIST versie 1.1 ten minste 1 cm met contrastversterkte dynamische beeldvorming (magnetic resonance imaging of computertomografie).
• Child-Pugh-score A
• Leeftijd ≥ 18 jaar
• ECOG Prestatiescore van 0-1
• Levensverwachting langer dan 6 maanden

• Volgende basislijn laboratoriumwaarden:

  1. Totaal bilirubine ≤ 2,0 mg/ml
  2. INR ≤ 1,7
  3. Hgb ≥ 8,5 g/dl
  4. ASAT, ALAT ≤5 keer ULN
  5. Aantal bloedplaatjes ≥ 50.000/mm3
  6. Serumcreatinine ≤ 1,5 mg/dl of creatinineklaring ≥ 50 ml/min
  7. Albumine ≥ 2,5 g/dl
  8. Absoluut neutrofielen ≥ 1.500 cellen/mm3
• Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen die kinderen kunnen krijgen, moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken gedurende het onderzoek tot 120 dagen na de laatste dosis onderzoeksmedicatie
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest ondergaan binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie
• Proefpersonen komen in aanmerking om zich in te schrijven als ze niet-virale HCC hebben, of als ze HBV-HCC of HCV-HCC als volgt gedefinieerd hebben:

HBV-HCC: Gecontroleerde (behandelde) patiënten met hepatitis B worden toegelaten als ze aan de volgende criteria voldoen:

Antivirale therapie voor HBV moet gedurende ten minste 12 weken worden gegeven en de virale last van HBV moet lager zijn dan 100 IE/ml voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Proefpersonen die actieve HBV-therapie ondergaan met een virale last van minder dan 100 IE/ml, moeten gedurende de hele studiebehandeling dezelfde therapie blijven gebruiken.

Proefpersonen die anti-HBc (+), negatief voor HBsAg, negatief voor anti-HBs zijn en een HBV-virale belasting van minder dan 100 IE/ml hebben, hebben geen HBV-antivirale profylaxe nodig.

HCV-HCC: actieve of verdwenen HCV-infectie zoals blijkt uit detecteerbaar HCV-RNA of antilichaam. Patiënten bij wie de HCV-therapie heeft gefaald, zoals blijkt uit detecteerbaar HCV-RNA, komen in aanmerking. Proefpersonen met een chronische infectie door HCV die zijn behandeld (met succes of met falen van de behandeling) of onbehandeld, mogen deelnemen aan het onderzoek. Bovendien zijn proefpersonen met een succesvolle HCV-behandeling toegestaan ​​zolang er ≥4 weken zijn tussen het voltooien van de HCV-therapie en het starten van het onderzoeksgeneesmiddel.

Succesvolle HCV-behandelingsdefinitie: SVR12.

- Voorafgaande therapie is toegestaan ​​mits aan het volgende wordt voldaan: ten minste 4 weken na eerdere locoregionale therapie, waaronder chirurgische resectie, chemo-embolisatie, radiotherapie of ablatie. Op voorwaarde dat de doellaesie met 25% of meer in omvang is toegenomen of dat de doellaesie niet is behandeld met locoregionale therapie. Patiënten die worden behandeld met palliatieve radiotherapie voor symptomen komen 1 week na de behandeling in aanmerking, zolang de doellaesie niet de behandelde laesie is.

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere levertransplantatie;
• Patiënt die eerder systemische therapie voor HCC heeft gekregen;
• Klinisch significante, ongecontroleerde hartziekte en/of recente gebeurtenissen, waaronder een van de volgende:
• Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct, instabiele angina pectoris, bypassoperatie van de kransslagader, coronaire angioplastiek of stenting) of symptomatische pericarditis binnen 12 maanden voorafgaand aan de screening;
• Geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association);
• Gedocumenteerde cardiomyopathie;
• Patiënt heeft een linkerventrikelejectiefractie <40% zoals bepaald door MUGA-scan of ECHO (MUGA en ECHO zijn niet vereist voorafgaand aan inschrijving);
• Bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV) positief (testen niet vereist);
• Voorgeschiedenis van trombo-embolische voorvallen (waaronder zowel longembolie als diepe veneuze trombus maar exclusief tumortrombus) in de afgelopen 6 maanden;
• Overgevoeligheid voor IV-contrast; niet geschikt voor premedicatie;
• Actieve of schimmelinfecties die systemische behandeling vereisen binnen 7 dagen voorafgaand aan screening;
• Bekende geschiedenis van, of enig bewijs van, interstitiële longziekte of actieve niet-infectieuze pneumonitis;
• Bewijs van slecht gecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als systolische bloeddruk >150 mmHg of diastolische druk >90 mmHg ondanks optimale medische behandeling;
• Reeds bestaande schildklierafwijking met schildklierfunctie die met medicatie niet binnen het normale bereik kan worden gehouden;
• Actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte met de volgende uitzonderingen i) Proefpersonen met vitiligo, type I diabetes mellitus, opgeloste kinderastma of atopie mogen zich inschrijven; ii) Proefpersonen met vermoedelijke auto-immuun schildklieraandoeningen kunnen worden ingeschreven als ze momenteel euthyroïde zijn of met resterende hypothyreoïdie die alleen hormoonvervanging vereist.

iii) Proefpersonen met psoriasis die systemische therapie nodig hebben, moeten worden uitgesloten van inschrijving

• De patiënt heeft een andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, onaanvaardbare veiligheidsrisico's zou veroorzaken, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de patiënt aan het onderzoek of de naleving van het protocol in gevaar zou kunnen brengen (bijv. chronische pancreatitis, actieve onbehandelde of ongecontroleerde schimmel-, bacteriële of virale infecties, enz.);
• De patiënt heeft een andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, onaanvaardbare veiligheidsrisico's zou veroorzaken, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de patiënt aan het onderzoek of de naleving van het protocol in gevaar zou kunnen brengen (bijv. chronische pancreatitis, actieve onbehandelde of ongecontroleerde schimmel-, bacteriële of virale infecties, enz.);
• Bekende geschiedenis van actieve bacillus tuberculose;
• Proefpersonen met een aandoening die een systemische behandeling met corticosteroïden (> 10 mg/dag prednison-equivalent) of andere immunosuppressiva vereist binnen 14 dagen na toediening van het onderzoek. Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende doses >10 mg/dag prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van auto-immuunziekte;
• Patiënt die ≤ 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek radiotherapie heeft gekregen. Palliatieve radiotherapie voor symptomatische controle is acceptabel (mits voltooid ten minste 2 weken voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en er geen aanvullende radiotherapie voor dezelfde laesie is gepland);
• Patiënt heeft een grote operatie ondergaan binnen 14 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of is niet hersteld van belangrijke bijwerkingen (tumorbiopsie wordt niet beschouwd als een grote operatie);
• Klinisch zichtbare ascites bij lichamelijk onderzoek, ascites aanwezig bij beeldvormingsonderzoeken is toegestaan;
• Patiënt heeft een bekende overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen van bavituximab of pembrolizumab of monoklonaal antilichaam;
• Actieve gastro-intestinale bloeding in de afgelopen 2 maanden;
• Voorgeschiedenis van een aandoening die anti-bloedplaatjestherapie vereist (aspirine >300 mg/dag, clopidogrel >75 mg/dag);
• Gevangenen of onderdanen die onvrijwillig zijn opgesloten;
• Symptomatische of klinisch actieve hersenmetastasen;
• Zwangere of zogende (zogende) vrouwen, waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na anticonceptie en tot het beëindigen van de zwangerschap, bevestigd door een positieve hCG-laboratoriumtest;
• Voorafgaande immunotherapie waaronder anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middelen;
• Heeft een dubbele actieve HBV-infectie (HBsAg (+) en/of detecteerbaar HBV-DNA) en HCV-infectie (anti-HCV Ab (+) en detecteerbaar HCV-RNA) bij aanvang van het onderzoek.