Pembrolizumab en Pelareorep bij de behandeling van patiënten met gevorderde alvleesklierkanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch bevestigd gevorderd (inoperabel of gemetastaseerd) pancreasadenocarcinoom hebben, gedocumenteerde objectieve radiografische progressie en eerstelijnstherapie heeft gefaald of niet verdragen.

  • Opmerking: Eerstelijnstherapie duidt op systemische chemotherapie voor gevorderd pancreasadenocarcinoom. In deze setting is slechts één therapielijn toegestaan. Intolerant voor eerstelijnstherapie zijn patiënten die >= graad 3-bijwerkingen hebben ontwikkeld die verband houden met eerstelijnstherapie en de behandelend arts acht het voortzetten van systemische chemotherapie schadelijk voor de patiënt.

• Patiënten moeten bevestiging hebben van een bestaand in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FPPE) tumormonster uit archiefweefsel of uit een verse biopsie van een primaire of gemetastaseerde laesie bij baseline, hetzij als een blok of ongekleurde objectglaasjes voor het uitvoeren van correlatieve onderzoeken.

  • Opmerking: Patiënten moeten een nieuwe biopsie ondergaan als er geen archiefmateriaal beschikbaar is.
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben zoals gedefinieerd door RECIST v 1.1.
• Elke grote operatie (behalve biopsieën) moet ten minste 28 dagen vóór de eerste dag van de studiebehandeling hebben plaatsgevonden.
• Patiënten moeten een prestatiescore van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) hebben =< 1.
• Patiënten moeten een levensverwachting hebben van >= 6 maanden.
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.500 /mcl (met of zonder gebruik van groeifactor).
• Bloedplaatjes >= 100.000 / mcL.
• Hemoglobine >= 9 g/dL, OF >= 5,6 mmol/L met (indien klinisch geïndiceerd)/zonder transfusie of erytropoëtine [EPO] afhankelijkheid).

• Serumcreatinine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), OF gemeten of berekende creatinineklaring (glomerulaire filtratiesnelheid [GFR] kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of creatinineklaring [CrCl]) >= 60 ml/min voor proefpersoon met creatininewaarden > 1,5 x institutionele ULN.

  • (Opmerking: de creatinineklaring moet worden berekend volgens de institutionele standaard.)
• Serum totaal bilirubine =< 1,5 x ULN, OF direct bilirubine =< ULN voor proefpersonen met totale bilirubinewaarden > 1,5 x ULN.
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) en alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN, OF =< 5 x ULN voor proefpersonen met levermetastasen.
• Albumine >= 2,5 mg/dL.
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) =< 1,5 x ULN tenzij de proefpersoon antistollingstherapie krijgt. Voor patiënten die antistollingstherapie krijgen, moet de PT/INR binnen het therapeutische bereik liggen.
• Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 x ULN tenzij de patiënt een antistollingsbehandeling krijgt. Voor patiënten die antistollingstherapie krijgen, moet de PT/INR binnen het therapeutische bereik liggen
• Schildklierstimulerend hormoon (TSH), thyroxine (T4) en corticotropine (ACTH) binnen normaal bereik (vóór registratie).
• Proteïnurie binnen institutioneel normaal of =< graad 1 OF urinair eiwit < 1 g/24 uur (uur) (vóór registratie).

• Vrouwelijke proefpersoon in de vruchtbare leeftijd moet binnen 7 dagen na registratie een negatieve urine- of serumzwangerschap hebben. Het moet worden herhaald op dag 1 van de studiebehandeling, vóór infusie, als het meer dan 3 dagen op dag 1 wordt gedaan. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn een adequate anticonceptiemethode te gebruiken (bereid om 2 anticonceptiemethoden te gebruiken of chirurgisch steriel te zijn, of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit), gedurende het onderzoek tot 120 dagen na de laatste dosis van medicatie bestuderen. Als een vrouwelijke patiënt zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.

  • Opmerking: Een vrouw die zwanger kan worden (FOCBP) is elke vrouw (ongeacht seksuele geaardheid, die een afbinding van de eileiders heeft ondergaan of naar keuze celibatair blijft) die aan de volgende criteria voldoet:

    • Heeft geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie ondergaan
    • Heeft op enig moment in de voorgaande 12 opeenvolgende maanden menstruaties gehad (en is daarom gedurende meer dan 12 maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal geweest).
• Mannelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken of chirurgisch steriel te zijn of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit, te beginnen met de eerste dosis studietherapie tot 120 dagen na de laatste dosis studietherapie.
• Patiënten moeten een geïnformeerde toestemming hebben ondertekend waarin staat dat de patiënt op de hoogte is van de neoplastische aard van hun ziekte en op de hoogte is gebracht van de procedures van het protocol, de experimentele aard van de therapie, alternatieven, mogelijke voordelen, bijwerkingen, risico's en ongemakken .
• Patiënten moeten bereid en in staat zijn om geplande bezoeken, het behandelplan en laboratoriumtests na te leven.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dag van het onderzoeksgeneesmiddel of patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken na cyclus 1 dag 1 zijn toegediend, komen niet in aanmerking.

• Patiënten bij wie de diagnose immunodeficiëntie is gesteld of die systemische therapie met steroïden of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie krijgen binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, worden uitgesloten.

  • Opmerking: Als de patiënt een hoge dosis corticosteroïden krijgt, moet deze worden teruggebracht tot < 10 mg prednison of equivalent gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan dag 1 van de onderzoeksbehandeling.
• Patiënten die gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling andere onderzoeksgeneesmiddelen krijgen, komen niet in aanmerking.
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus tuberculosis) zijn uitgesloten.
• Patiënten met een overgevoeligheid voor pembrolizumab of een van de hulpstoffen zijn uitgesloten.
• Patiënten die eerder een monoklonaal antilichaam (mAb) tegen kanker hebben gehad binnen 28 dagen voorafgaand aan onderzoeksdag 1 of die niet zijn hersteld (d.w.z. =< graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend .

• Patiënten die eerder chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of bestraling hebben gehad binnen 28 dagen voorafgaand aan onderzoeksdag 1 of die niet zijn hersteld (d.w.z. NCI CTCAE versie 4.03 graad =< 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel komen niet in aanmerking.

  • Opmerking: als de proefpersoon een grote operatie heeft ondergaan, moet hij voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de therapie wordt begonnen.

  • Uitzonderingen op dit criterium zijn:

    • Proefpersonen met =< graad 2 neuropathie of alopecia vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek.
• Patiënten die palliatieve bestraling ondergaan, komen in aanmerking voor deze studie. Palliatieve bestraling is tijdens de behandeling ook toegestaan. Patiënten met een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling nodig heeft in de afgelopen 5 jaar, worden uitgesloten. Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid of plaveiselcelcarcinoom van de huid dat een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan of in situ baarmoederhalskanker.

• Patiënten met een bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis zijn uitgesloten.

  • Opmerking: Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergrotende hersenmetastasen en geen steroïden gebruiken gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling.
  • Deze uitzondering omvat geen carcinomateuze meningitis, die wordt uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit.

• Patiënten met een actieve auto-immuunziekte die de afgelopen 2 jaar een systemische behandeling nodig hebben gehad (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva) zijn uitgesloten.

  • Let op: Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of bestaande pneumonitis zijn uitgesloten.
• Patiënten met een actieve infectie die systemische therapie nodig hebben, zijn uitgesloten.
• Patiënten met een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek kunnen verstoren of niet in het beste belang van de proefpersoon zijn deelnemen, zijn naar het oordeel van de behandelend onderzoeker uitgesloten.
• Patiënten met een bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornis die de samenwerking met de vereisten van het onderzoek zouden verstoren, worden uitgesloten.
• Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, of verwachten zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot en met 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling, worden uitgesloten.
• Patiënten die eerder zijn behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PDL2-middel zijn uitgesloten.
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2-antilichamen) zijn uitgesloten.
• Patiënten met een bekende actieve hepatitis B (bijv. hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of hepatitis C (bijv. hepatitis C-virus [HCV] ribonucleïnezuur [RNA] [kwalitatief] wordt gedetecteerd) zijn uitgesloten.

• Patiënten die binnen 30 dagen na de geplande start van de studietherapie een levend vaccin hebben gekregen, worden uitgesloten.

  • Opmerking: seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
• Patiënten met een klinisch significante hartziekte (New York Heart Association, klasse III of IV inclusief reeds bestaande aritmie, ongecontroleerde angina pectoris en myocardinfarct 1 jaar voorafgaand aan registratie, of graad 2 of hoger gecompromitteerde linkerventrikelejectiefractie, zijn uitgesloten.
• Patiënten met dementie of een veranderde mentale toestand die geïnformeerde toestemming zouden verbieden, worden uitgesloten.