Pembrolizumab i Pelareorep w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem trzustki

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć histologicznie potwierdzonego zaawansowanego (nieoperacyjnego lub z przerzutami) gruczolakoraka trzustki, udokumentowaną obiektywną progresję radiograficzną oraz nieudaną lub nietolerowaną terapię pierwszego rzutu.

  • Uwaga: Terapia pierwszego rzutu oznacza systemową chemioterapię zaawansowanego gruczolakoraka trzustki. W tym ustawieniu dozwolona jest tylko jedna linia terapii. Pacjenci nietolerujący terapii pierwszego rzutu to pacjenci, u których rozwinęły się działania niepożądane >= 3. stopnia związane z terapią pierwszego rzutu, a lekarz prowadzący uzna, że ​​kontynuacja chemioterapii ogólnoustrojowej byłaby szkodliwa dla pacjenta.

• Pacjenci muszą mieć potwierdzenie istniejącej próbki guza utrwalonej w formalinie i zatopionej w parafinie (FPPE) z archiwalnej tkanki lub ze świeżej biopsji zmiany pierwotnej lub przerzutowej na początku badania, w postaci bloku lub niebarwionych szkiełek do przeprowadzenia badań korelacyjnych.

  • Uwaga: Pacjenci muszą przejść świeżą biopsję, jeśli archiwalna tkanka nie jest dostępna.
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z RECIST v 1.1.
• Każda poważna operacja (z wyjątkiem biopsji) musi mieć miejsce co najmniej 28 dni przed pierwszym dniem leczenia w ramach badania.
• Pacjenci muszą mieć wynik oceny sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1.
• Oczekiwana długość życia pacjentów musi wynosić >= 6 miesięcy.
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1500 /mcL (z czynnikiem wzrostu lub bez).
• Płytki >= 100 000/ml.
• Hemoglobina >= 9 g/dl, OR >= 5,6 mmol/l z (jeśli istnieją wskazania kliniczne)/bez transfuzji lub zależności od erytropoetyny [EPO].

• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x górna granica normy (GGN), LUB zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (współczynnik przesączania kłębuszkowego [GFR] można również zastosować zamiast kreatyniny lub klirensu kreatyniny [CrCl]) >= 60 ml/min u pacjenta ze stężeniem kreatyniny > 1,5 x ULN w placówce.

  • (Uwaga: klirens kreatyniny należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucjonalnym).
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy =< 1,5 x GGN LUB bilirubina bezpośrednia =< GGN u osób ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 x GGN.
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x GGN, OR = < 5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby.
• Albumina >= 2,5 mg/dl.
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) = < 1,5 x ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe. U pacjentów leczonych lekami przeciwzakrzepowymi PT/INR musi mieścić się w zakresie terapeutycznym.
• Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) = < 1,5 x ULN, chyba że pacjent otrzymuje terapię przeciwzakrzepową. U pacjentów leczonych lekami przeciwzakrzepowymi PT/INR musi mieścić się w zakresie terapeutycznym
• Hormon tyreotropowy (TSH), tyroksyna (T4) i kortykotropina (ACTH) w normie (przed rejestracją).
• Białkomocz w normie obowiązującej w placówce lub =< stopnia 1. LUB białko w moczu < 1 g/24 godziny (godz.) (przed rejestracją).

• Kobieta w wieku rozrodczym musi mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 7 dni od rejestracji. Należy powtórzyć w 1. dniu leczenia badanym lekiem, przed infuzją, jeśli jest to wykonywane dłużej niż 3 dni od 1. dnia. Jeśli wynik testu moczu jest dodatni lub nie można potwierdzić, że jest ujemny, wymagane jest wykonanie testu ciążowego z surowicy. Kobiety w wieku rozrodczym muszą być chętne do stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji (chęć stosowania 2 metod antykoncepcji lub poddanie się chirurgicznej bezpłodności lub powstrzymanie się od aktywności heteroseksualnej) przez czas trwania badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki studiować leki. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.

  • Uwaga: Kobieta w wieku rozrodczym (FOCBP) to każda kobieta (niezależnie od orientacji seksualnej, która przeszła podwiązanie jajowodów lub pozostaje w celibacie z wyboru), która spełnia następujące kryteria:

    • Nie przeszedł histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników
    • Miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu ostatnich 12 kolejnych miesięcy (a zatem nie była naturalnie po menopauzie przez > 12 miesięcy).
• Mężczyźni w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji lub być chirurgicznie sterylni lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej, począwszy od pierwszej dawki badanej terapii do 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii.
• Pacjenci muszą mieć podpisaną świadomą zgodę wskazującą, że pacjent jest świadomy nowotworowego charakteru swojej choroby i został poinformowany o procedurach protokołu, eksperymentalnym charakterze terapii, alternatywach, potencjalnych korzyściach, skutkach ubocznych, zagrożeniach i dyskomfortach .
• Pacjenci muszą być chętni i zdolni do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu leczenia i badań laboratoryjnych.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 4 tygodni przed pierwszym dniem stosowania badanego leku lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi dłużej niż 4 tygodnie od dnia 1 cyklu 1, nie kwalifikują się.

• Wykluczeni są pacjenci z rozpoznaniem niedoboru odporności lub otrzymujący ogólnoustrojową terapię sterydową lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku.

  • Uwaga: jeśli pacjent otrzymuje dużą dawkę sterydów, należy ją zmniejszyć do < 10 mg prednizonu lub odpowiednika przez co najmniej 7 dni przed pierwszym dniem leczenia w ramach badania.
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne badane leki przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku nie kwalifikują się.
• Pacjenci ze znaną historią czynnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis) są wykluczeni.
• Pacjenci z nadwrażliwością na pembrolizumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą są wykluczeni.
• Pacjenci, którzy otrzymali przeciwciało monoklonalne przeciwnowotworowe (mAb) w ciągu 28 dni przed pierwszym dniem badania lub którzy nie wyzdrowieli (tj. =< stopień 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej .

• Pacjenci, którzy przeszli wcześniej chemioterapię, celowaną terapię małocząsteczkową lub radioterapię w ciągu 28 dni przed pierwszym dniem badania lub którzy nie wyzdrowieli (tj. administrowany agent nie kwalifikuje się.

  • Uwaga: jeśli podmiot przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyzdrowieć po toksyczności i/lub powikłaniach związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii.

  • Wyjątki od tego kryterium to:

    • Osoby z neuropatią lub łysieniem =< stopnia 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania.
• Pacjenci otrzymujący paliatywną radioterapię kwalifikują się do tego badania. Podczas leczenia dozwolone jest również promieniowanie paliatywne. Wykluczeni są pacjenci ze znanym dodatkowym nowotworem złośliwym, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 5 lat. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry lub raka kolczystokomórkowego skóry, który przeszedł potencjalnie leczniczą terapię lub raka szyjki macicy in situ.

• Wykluczeni są pacjenci ze znanymi aktywnymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych.

  • Uwaga: Osoby z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że ich stan jest stabilny (bez dowodów progresji w badaniach obrazowych przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i jakiekolwiek objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowe lub powiększających się przerzutów do mózgu i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed próbnym leczeniem.
  • Wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej.

• Pacjenci z czynną chorobą autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych) są wykluczeni.

  • Uwaga: Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
• Wykluczeni są pacjenci z (niezakaźnym) zapaleniem płuc w wywiadzie, które wymagało podawania steroidów lub z obecnym zapaleniem płuc.
• Pacjenci z czynną infekcją wymagającą leczenia ogólnoustrojowego są wykluczeni.
• Pacjenci z historią lub aktualnymi dowodami jakiegokolwiek stanu, terapii lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zakłócić wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub nie leżą w najlepszym interesie uczestnika do udziału, w opinii prowadzącego badanie są wykluczone.
• Wykluczeni są pacjenci ze stwierdzonymi zaburzeniami psychicznymi lub uzależnieniami, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
• Wykluczeni są pacjenci w ciąży lub karmiący piersią, spodziewający się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty wstępnej lub wizyty przesiewowej do 120 dni po ostatniej dawce badanego leku.
• Wykluczeni są pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej lek anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PDL2.
• Pacjenci ze stwierdzoną historią ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2) są wykluczeni.
• Pacjenci ze znanym aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (np. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] reaktywny) lub zapaleniem wątroby typu C (np. wykryty kwas rybonukleinowy [RNA] wirusa zapalenia wątroby typu C [HCV] [jakościowo]) są wykluczeni.

• Wykluczeni są pacjenci, którzy otrzymali żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii.

  • Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i są niedozwolone.
• Wykluczeni są pacjenci z klinicznie istotną chorobą serca (klasa III lub IV według New York Heart Association, w tym wcześniej istniejąca arytmia, niekontrolowana dławica piersiowa i zawał mięśnia sercowego 1 rok przed rejestracją lub upośledzona frakcja wyrzutowa lewej komory w stopniu 2 lub wyższym).
• Wykluczeni są pacjenci z demencją lub zmienionym stanem psychicznym, który uniemożliwiłby świadomą zgodę.