Behandeling van fitte ouderen met pas gediagnosticeerde patiënten met multipel myeloom in de leeftijd tussen 65 en 80 jaar
Inductietherapie met bortezomib-melphalan en prednison (VMP) gevolgd door lenalidomide en dexamethason (Rd) versus carfilzomib, lenalidomide en dexamethason (KRd) plus/min Daratumumab, 18 cycli, gevolgd door consolidatie- en onderhoudstherapie met lenalidomide en daratumumab: fase III, Multicenter, gerandomiseerde studie voor fitte ouderen met pas gediagnosticeerde multipel myeloompatiënten in de leeftijd tussen 65 en 80 jaar
De studie is opgezet als een gerandomiseerde, gecontroleerde, open-label, beoordelaarblinde, multicenter superioriteitsstudie met drie parallelle groepen en het primaire eindpunt van immunofenotypische complete responsen 18 maanden na randomisatie. Blokrandomisatie wordt uitgevoerd met een toewijzingsverhouding van 1:1:1.
Patiënten worden vooraan gerandomiseerd naar 3 armen. Patiënten krijgen de "standaard" PETHEMA-arm voor fitte ouderen VMP x 9 + Rd x 9 (arm 1, controle-arm), een KRd-regime (arm 2a) (18 cycli) of een Carfilzomib-lenalidomida-dexametasona-regime gecombineerd met DARATUMUMAB (arm 2b) (18 cycli).
Studie Overzicht
Toestand
Gedetailleerde beschrijving
Na 18 cycli krijgen patiënten die nog niet eerder daratumumab hadden gekregen (arm 1 en 2a), consolidatie met 4 cycli Lenalidomida-dexamethason in een lage dosis DARATUMUMAB.
Op dit moment (na 22 maanden behandeling voor de VMP-Rd- en KRd-arm en na 18 maanden voor de Carfilzomib-lenalidomida-dexametasona-DARATUMAB-arm) zullen de patiënten worden gestratificeerd volgens MRD-status per flow en in zowel MRD- als MRD+-groepen, patiënten worden gerandomiseerd met een toewijzingsverhouding van 1:1 naar:
- geen verdere behandeling of
- continue behandeling met DARATUMUMAB-R (daratumumab plus lenalidomide tot 2 jaar en daarna lenalidomide continu tot progressie).
Patiënten die geen onderhoudsbehandeling ondergaan en die een biologische terugval vertonen, zullen opnieuw worden uitgedaagd met DARATUMUMAB-R.
Het translationele deel zal zeer robuust zijn met monitoring van dysplasie (vooral relevant voor de Bortezomib-melfalán-prednisona + Lenalidomida-dexamethason in de arm met lage dosis), follow-up van klonale evolutie/resistentie en longitudinale follow-up van immuunreconstitutie naast de MRD-status (bij diagnose, 9 maanden, 18 maanden, 22 maanden en stopzetting van de behandeling).
De proef is opgezet als een studie in twee fasen (inductie, gevolgd door consolidatie en onderhoud). De eerste fase is bevestigend en richt zich op de primaire werkzaamheidsdoelstelling. De tweede fase is verkennend en richt zich op de secundaire doelstellingen op het gebied van werkzaamheid en veiligheid.
In de eerste fase zullen onderzoekers een geoptimaliseerde standaardinductie Bortezomib, talidomida en prednison gevolgd door Rd (18 cycli) vergelijken met KRd, die in deze studie getest zal worden met of zonder daratumumab x 18 cycli. Het belangrijkste doel in deze fase is het vergelijken van het immunofenotypische volledige responspercentage dat wordt beoordeeld door de volgende generatie flow aan het einde van de inductie.
De tweede fase is verkennend en omvat de consolidatie- en onderhoudsfase. In deze tweede fase zijn de belangrijkste doelstellingen:
- De bovengenoemde inductiestrategieën vergelijken in termen van PFS aan het einde van de verschillende behandelingsfasen (inductie, consolidatie en onderhoud).
- Het onderzoeken van het vermogen van consolidatie met daratumumab-lenalidomide om de MRD-waarden te verlagen bij patiënten die in de controle-arm werden behandeld en bij patiënten die KRd zonder daratumumab kregen. Daarnaast zullen we onderzoeken of deze korte consolidatie het potentiële voordeel van een langdurige inductie met KRd+daratumumab teniet kan doen
- Onderzoeken van de waarde van onderhoudstherapie op basis van MRD-status (positief of negatief) om PFS te verlengen (na een tweede randomisatie om al dan niet onderhoudstherapie met lenalidomide en daratumumab te krijgen) onderhoud" in zowel MRD+- als MRD--subgroepen, zullen ze worden aangeboden om opnieuw lenalidomide-daratumumab te krijgen zodra ze een biologische progressie hebben en zijn gecensureerd voor PFS. Bovendien, als 30% van de patiënten gerandomiseerd naar "geen onderhoud" terugvalt of vooruitgang boekt tijdens het eerste jaar, zal het protocol worden aangepast zodat alle patiënten onderhoudstherapie krijgen.
Onderzoekers zijn van mening dat de hier voorgestelde multidrug sequentiële "intensieve" benadering, ontworpen om de best mogelijke en meest duurzame respons te verkrijgen, beoordeeld aan de hand van de kinetiek van MRD-klaring, een impact kan hebben bij het vaststellen van toekomstige klinische praktijken bij fitte oudere patiënten. Bovendien zijn naast de MRD-analyse (gebaseerd op next generation flow (NGF), NGS en CT-PET) uitgebreide biologische onderzoeken gepland, waaronder immunoprofiel, klonale selectie, analyse van dysplastische kenmerken en circulerende tumorcellen, om beter inzicht te krijgen in de relatie tussen de uitkomst van de patiënt en de biologie van het myeloom.
Het algemene behandelplan is ontworpen voor NDMM-patiënten die niet in aanmerking komen voor SCT-strategieën, maar fit genoeg zijn om een relatief intensieve therapeutische strategie te verdragen. In overeenstemming met de richtlijnen van de International Myeloma Working Group en de resultaten verkregen in onze GEM2010-studie voor oudere patiënten, hebben we besloten om deze studie te beperken tot oudere patiënten tussen 65 en 80 jaar, omdat onze ervaring is dat patiënten ouder dan 80 jaar meestal intensief behandelingen worden slecht verdragen [1].
Onderzoekers zullen de kwetsbaarheid beoordelen met behulp van een uitgebreide beoordelingsschaal voor de gezondheidstoestand (Geriatric Assessment in Hematology, GAH-schaal, bijlage 11), die al gevalideerd is bij patiënten met hematologische aandoeningen en voorlopige resultaten bij patiënten met multipel myeloom
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 3
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
A Coruña, Spanje
- Complejo Hospitalario Universitario A Coruña
-
Albacete, Spanje
- Complejo Hospitalario Universitario de Albacete
-
Alicante, Spanje
- Hospital General Universitario de Alicante
-
Badalona, Spanje
- Hospital Universitari Germans Trias i Pujol (ICO Badalona)
-
Barcelona, Spanje
- Hospital de La Santa Creu i Sant Pau
-
Barcelona, Spanje
- Hospital Clinic i Provincial de Barcelona
-
Barcelona, Spanje
- Hospital Universitari Vall d´Hebrón
-
Barcelona, Spanje
- ICO L´Hospitalet
-
Bilbao, Spanje
- Hospital Universitario de Cruces
-
Cáceres, Spanje
- Complejo Hospitalario de Cáceres
-
Córdoba, Spanje
- Complejo Hospitalario Regional Reina Sofía
-
Gijón, Spanje
- Hospital de Cabueñes
-
Girona, Spanje
- Hospital Universitari Dr. Josep Trueta (ICO Girona)
-
Jerez De La Frontera, Spanje
- Hospital de Especialidades de Jerez de La Frontera
-
Las Palmas De Gran Canaria, Spanje
- Complejo Hospitalario Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín
-
León, Spanje
- Complejo Asistencial Universitario de León
-
Lleida, Spanje
- Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
-
Logroño, Spanje
- Hospital San Pedro
-
Lugo, Spanje
- Complejo Hospitalario Lucus Augusti
-
MAdrid, Spanje
- Hospital 12 de Octubre
-
Madrid, Spanje
- Hospital Ramon y Cajal
-
Madrid, Spanje
- Hospital Clinico San Carlos
-
Madrid, Spanje
- Hospital Universitario La Paz
-
Madrid, Spanje
- Hospital Universitario de La Princesa
-
Madrid, Spanje
- Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz
-
Madrid, Spanje
- Hospital Universitario Infanta Leonor
-
Madrid, Spanje
- Hospital Universitario Madrid Sanchinarro
-
Madrid, Spanje
- HU Gregorio Marañón
-
Manresa, Spanje
- Hospital San Joan de Deu (Althaia)
-
Murcia, Spanje
- Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca
-
Murcia, Spanje
- Hospital General Universitario Morales Meseguer
-
Murcia, Spanje
- Hospital General Universitario Santa Lucía
-
Málaga, Spanje
- Hospital Virgen de la Victoria
-
Málaga, Spanje
- Hospital Costa del Sol
-
Oviedo, Spanje
- Hospital Universitario Central de Asturias
-
Palma De Mallorca, Spanje
- Hospital Son Llatzer
-
Palma De Mallorca, Spanje
- Hospital Universitario Son Espases
-
Pamplona, Spanje
- Clinica Universitaria de Navarra
-
Pamplona, Spanje
- Complejo Hospitalario de Navarra
-
Pontevedra, Spanje
- Complejo Hospitalario de Pontevedra
-
Salamanca, Spanje
- Hospital Universitario De Salamanca
-
San Sebastián, Spanje
- Hospital Universitario de Donostia
-
Santa Cruz De Tenerife, Spanje
- Complejo Hospitalario Universitario Nuestra Señora de la Candelaria
-
Santander, Spanje
- Hospital Universitario Marqués de Valdecilla
-
Santiago De Compostela, Spanje
- Complejo Hospitalario Universitario de Santiago
-
Segovia, Spanje
- Hospital General de Segovia
-
Sevilla, Spanje
- H. Universitario Virgen de Rocío
-
Sevilla, Spanje
- Hospital Nuestra Señona de Valme
-
Tarragona, Spanje
- Hospital Universitari Joan XXIII De Tarragona
-
Tenerife, Spanje
- Hospital Universitario de Canarias
-
Toledo, Spanje
- Complejo Hospitalario de Toledo (Virgen de la Salud)
-
Valencia, Spanje
- Hospital Clínico Universitario de Valencia
-
Valencia, Spanje
- Hospital Universitari i Politecnic La Fe
-
Valencia, Spanje
- Hospital Universitario Dr. Peset Aleixandre
-
Vigo, Spanje
- Complejo Hospitalario Universitario de Vigo
-
Vitoria, Spanje
- Hospital Txagorritxu
-
Zaragoza, Spanje
- Hospital Universitario Miguel Servet
-
Zaragoza, Spanje
- Hospital Clinico Lozano Blesa
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Nieuw gediagnosticeerde patiënten met multipel myeloom die een actieve behandeling nodig hebben volgens de IMWG gepubliceerd in 2014
- Leeftijd tussen 65 en 80 jaar, beide inbegrepen
- Geschikte patiënt beoordeeld met behulp van de uitgebreide gezondheidsstatusbeoordelingsschaal (Geriatric Assessment in Hematology, GAH-schaal, bijlage 11) (0-94 punten GAH-schaal). Patiënten met een interpunctie ≤42 worden opgenomen.
- Ondertekende geïnformeerde toestemming
- Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, als volgt gedefinieerd:
Voor secretoir multipel myeloom wordt meetbare ziekte gedefinieerd als de aanwezigheid van een kwantificeerbare monoklonale component, ≥ 0,5 g/dl of de uitscheiding van lichte ketens in de urine is 200 mg/24 uur of hoger.
Voor slecht of niet-secretoir multipel myeloom moet het niveau van de aangetaste vrije lichte keten in het serum ≥ 10 mg/dl zijn (≥ 100 mg/l, met een abnormale verhouding vrije lichte keten)
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus ≤2
- Levensverwachting meer dan 3 maanden
- Adequate orgaanfuncties:
Aantal bloedplaatjes ≥ 50.000/mm3, hemoglobine ≥ 8 g/dl en absoluut aantal neutrofielen ≥ 1000/mm3. Lagere waarden zijn alleen toegestaan als ze het gevolg zijn van BM-infiltratie.
Aspartaattransaminase (AST) en Alaninetransaminase (ALT) ≤ 2,5 x bovengrens van normaal.
Totaal bilirubine: ≤2 x bovengrens van normaal. Serumcreatinine ≤ 2 mg/dl. Calcium ≤ 14 mg/dl of gecorrigeerd serumcalcium ≤ 14 mg/dl bij patiënten bij wie de albuminespiegel buiten het bereik ligt Linkerventrikel-ejectiefractie ≥ 40%
- Naar goeddunken van de onderzoeker moet de patiënt zich aan alle studievereisten kunnen houden.
- Mannelijke patiënten die lenalidomide krijgen, moeten zich ertoe verbinden een condoom te gebruiken tijdens het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel, elke keer dat hij seksueel contact heeft met een zwangere vrouw of een vrouw die zwanger kan worden, zelfs als hij een succesvolle vasectomie heeft ondergaan; of oefen volledige onthouding (wanneer dit de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp is); ook tijdens periodes van dosisonderbrekingen en gedurende ten minste 30 dagen na voltooiing van de behandeling. Ook mannen die lenalidomide krijgen, moeten zich ertoe verbinden geen sperma of sperma te doneren tijdens de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel, ook niet tijdens perioden van dosisonderbrekingen, en gedurende ten minste 90 dagen na voltooiing van de behandeling.
OPMERKING: gezien de leeftijd van de patiënten die in deze klinische studie moeten worden opgenomen (tussen 65 en 80 jaar, beide inbegrepen), is er geen mogelijkheid voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd (FCBP), daarom is het zwangerschapspreventieprogramma (bijlage 12) gewijzigd overeenkomstig.
Uitsluitingscriteria:
- Patiënten ouder dan 81 jaar of jonger dan 65 jaar
- Patiënten die niet in aanmerking komen voor fit volgens de GAH-schaal (bijlage 11) (>43 punten GAH-schaal)
- Patiënten die eerder zijn behandeld voor multipel myeloom, met uitzondering van steroïdepulsen in geval van nood, de toediening van bisfosfonaten of anti-algetische radiotherapie of vanwege de aanwezigheid van plasmacytomen die enige spoedeisende hulp vereisen.
- Mannen die er niet mee instemmen een condoom te gebruiken elke keer dat hij seksueel contact heeft met een zwangere vrouw of een vrouw die zwanger kan worden, zelfs als hij een succesvolle vasectomie heeft ondergaan, of mannen die niet akkoord gaan met volledige onthouding (als dit de voorkeur heeft) en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon).
- Linkerventrikelejectiefractie
- Andere relevante ziekten of ongunstige klinische aandoeningen:
Myocardinfarct binnen de 6 maanden voorafgaand aan opname in de klinische studie A NYHA functionele klasse III-IV, hartfalen, ongecontroleerde angina pectoris, ongecontroleerde ventriculaire aritmie of acute ischemie elektrocardiografisch gedetecteerd of anomalieën van het geleidingssysteem.
Geschiedenis van significante neurologische of psychiatrische stoornissen. Actieve infectie. Significante niet-neoplastische leverziekte (bijv. cirrose, actieve chronische hepatitis).
Slecht gecontroleerde arteriële hypertensie. Elke ernstige medische aandoening of psychiatrische aandoening die het begrip van het formulier voor geïnformeerde toestemming zou kunnen verstoren.
- Humaan immunodeficiëntievirus (HIV) positief, hepatitis B-oppervlakte-antigeen-positieve of actieve hepatitis C-infectie
- Beperking van het vermogen van de patiënt om zich aan het behandel- of follow-upprotocol te houden.
- Ongecontroleerde endocriene ziekten (d.w.z. diabetes mellitus, hypothyreoïdie of hyperthyreoïdie) (d.w.z. waarvoor in de afgelopen maand relevante medicatiewijzigingen nodig zijn, of ziekenhuisopname in de afgelopen 3 maanden).
- Patiënten met een perifere neuropathie ≥ Graad 2 binnen de 14 dagen voorafgaand aan opname.
- Bekende overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of hun hulpstoffen.
- Patiënten die de afgelopen 30 dagen zijn behandeld met een onderzoeksgeneesmiddel.
- Patiënten met acute diffuse infiltratieve longziekte en/of pericardiale ziekte.
- Patiënten die geen antitrombotische therapie kunnen of willen ondergaan.
- Patiënten met ernstige chronische obstructieve longziekte (COPD) of astma met een geforceerd expiratoir volume in de eerste minuut (FEVI) van minder dan 50%.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Actieve vergelijker: VMP x 9 + Lenalidomida-dexamethason x 9
Bortezomib-melfalán-prednison. Melfalán: 9mg/m2D1-4.
Prednison: 60mg/m2D1-4.
Bortezomib: 1,3 mg/m2
Een cyclus van 6 weken D1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 en 32; gevolgd door cyclus van 84 weken D1, 8, 15 en 22 Lenalidomida-dexametasona in lage dosis
|
Prednison
Dexamethason
Bortezomib
Lenalidomide
Melfalan
|
|
Experimenteel: Carfilzomib-lenalidomida-dexamethason-regime
carfilzomib: 1 e cyclus: 20 mg/m2 dag 1 en 36 mg/m2 dag 2, 8, 9 & 15, 16.
2e cyclus: 36 mg/m2 dagen 1, 2, 8, 9 & 15, 16.
Cycli 3-18: 56 mg/m2 dag 1, 8 & 15. Lenalidomida: 25 mg, d1-21 Dexamethason: 40 mg, d1, 8, 15, 2218 28-daagse cyclus
|
Dexamethason
Lenalidomide
Carfilzomib
|
|
Experimenteel: Carfilzomib-lenalidomida-dexamethason met daratumumab
Carfilzomib: 1 e cyclus: 20 mg/m2 dag 1 en 36 mg/m2 dag 2, 8, 9 & 15, 16.
2e cyclus: 36 mg/m2 dagen 1, 2, 8, 9 & 15, 16.
Cycli 3-18: 56 mg/m2 dag 1, 8 & 15.
Lenalidomida: 25 mg, d1-21 Dexamethason: 40 mg, d1, 8, 15, 22. Daratumumab 1800 mg SC Dag 1, 8, 15, 22 van cycli 1-2; Dag 1 en 15 van cyclus 3 en 4; Dag 1 van cyclus 5 tot 18
|
Dexamethason
Lenalidomide
Carfilzomib
Daratumumab
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Doeltreffendheid in termen van aantallen volledige antwoorden
Tijdsspanne: 18 maanden
|
Percentage immunofenotypische complete responsen na 18 maanden, van de standaardbehandeling in Spanje voor nieuw gediagnosticeerde patiënten met multipel myeloom die geen kandidaat zijn voor stamceltransplantatie,
|
18 maanden
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Studie stoel: Joan Bladé, Dr, Hospital Clinic of Barcelona
- Studie stoel: Jesús F San Miguel, Clinica Universidad de Navarra
- Studie stoel: Juan Jose Lahuerta, Dr, Hospital 12 de Octubre
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Verwacht)
Studie voltooiing (Verwacht)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Hart-en vaatziekten
- Vaatziekten
- Ziekten van het immuunsysteem
- Neoplasmata per histologisch type
- Neoplasmata
- Lymfoproliferatieve aandoeningen
- Immunoproliferatieve aandoeningen
- Hematologische ziekten
- Hemorragische aandoeningen
- Hemostatische aandoeningen
- Paraproteïnemieën
- Bloed eiwit stoornissen
- Multipel myeloom
- Neoplasmata, plasmacel
- Fysiologische effecten van medicijnen
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- Autonome agenten
- Agenten van het perifere zenuwstelsel
- Ontstekingsremmende middelen
- Antineoplastische middelen
- Immunosuppressieve middelen
- Immunologische factoren
- Anti-emetica
- Gastro-intestinale middelen
- Glucocorticoïden
- Hormonen
- Hormonen, hormoonvervangers en hormoonantagonisten
- Antineoplastische middelen, hormonaal
- Antineoplastische middelen, alkylering
- Alkyleringsmiddelen
- Myeloablatieve agonisten
- Angiogenese-remmers
- Angiogenese modulerende middelen
- Groei stoffen
- Groeiremmers
- Dexamethason
- Lenalidomide
- Daratumumab
- Prednison
- Melfalan
- Bortezomib
Andere studie-ID-nummers
- GEM2017FIT
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .