Tratamento para pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticados com idade entre 65 e 80 anos
Terapia de indução com bortezomibe-melfalano e prednisona (VMP) seguida de lenalidomida e dexametasona (Rd) versus carfilzomibe, lenalidomida e dexametasona (KRd) mais/menos daratumumabe, 18 ciclos, seguida de terapia de consolidação e manutenção com lenalidomida e daratumumabe: Fase III, Ensaio randomizado multicêntrico para pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticados com idade entre 65 e 80 anos
O estudo foi concebido como um estudo de superioridade multicêntrico, randomizado, controlado, aberto, avaliador cego, com três grupos paralelos e desfecho primário de respostas imunofenotípicas completas 18 meses após a randomização. A randomização do bloco será realizada com uma proporção de alocação de 1:1:1.
Os pacientes serão randomizados para 3 braços. Os pacientes receberão o braço PETHEMA "padrão" para idosos aptos VMP x 9 + Rd x 9 (braço 1, braço controle), um regime KRd (braço 2a) (18 ciclos) ou um regime Carfilzomib-lenalidomida-dexametasona combinado com DARATUMUMAB (braço 2b) (18 ciclos).
Visão geral do estudo
Status
Descrição detalhada
Após 18 ciclos, os pacientes que não receberam daratumumabe antes (braço 1 e 2a), receberão consolidação com 4 ciclos de Lenalidomida-dexametasona em dose baixa-DARATUMUMAB.
Neste ponto (após 22 meses de tratamento para o braço VMP-Rd e KRd e após 18 meses do braço Carfilzomibe-lenalidomida-dexametasona-DARATUMUMAB), os pacientes serão estratificados de acordo com o status de MRD por fluxo e em ambos os grupos MRD- e MRD+, os pacientes serão randomizados com uma proporção de alocação de 1:1 para:
- nenhum tratamento adicional ou
- tratamento contínuo com DARATUMUMAB-R (daratumumabe mais lenalidomida até 2 anos e depois lenalidomida contínua até a progressão).
Os pacientes sem manutenção que apresentarem recidiva biológica serão desafiados novamente com DARATUMUMAB-R.
A parte translacional será muito robusta com monitoramento de displasia (especialmente relevante para o braço Bortezomib-melfalán-prednisona + Lenalidomida-dexametasona em dose baixa), acompanhamento da evolução clonal/resistência e acompanhamento longitudinal da reconstituição imune juntamente com o status de MRD (no diagnóstico, 9 meses, 18 meses, 22 meses e interrupção do tratamento).
O ensaio foi concebido como um estudo em duas fases (indução, seguida de consolidação e manutenção). A primeira etapa é confirmatória e aborda o objetivo primário de eficácia. A segunda etapa é exploratória e aborda os objetivos secundários de eficácia e segurança.
Na primeira etapa, os investigadores irão comparar uma indução padrão otimizada Bortezomib, talidomida e prednisona seguida de Rd (18 ciclos) versus KRd, que será testada neste estudo com ou sem daratumumab x 18 ciclos. O objetivo principal nesta etapa será comparar a taxa de resposta imunofenotípica completa avaliada pelo fluxo de próxima geração ao final da indução.
A segunda etapa é exploratória e inclui as fases de consolidação e manutenção. Nesta segunda etapa, os principais objetivos são:
- Comparar as estratégias de indução acima mencionadas em termos de PFS no final das diferentes fases do tratamento (indução, consolidação e manutenção).
- Investigar a capacidade de consolidação com daratumumabe-lenalidomida para reduzir os níveis de DRM em pacientes tratados no braço controle, bem como naqueles que receberam KRd sem daratumumabe. Além disso, exploraremos se essa consolidação curta pode anular o benefício potencial de uma indução prolongada com KRd+daratumumabe
- Explorar o valor da terapia de manutenção de acordo com o status de DRM (positivo ou negativo) para prolongar a PFS (após uma segunda randomização para receber ou não terapia de manutenção com lenalidomida e daratumumabe) A fim de prevenir uma potencial deficiência de tratamento para pacientes randomizados para "não manutenção" nos subgrupos MRD+ e MRD-, eles serão oferecidos para serem desafiados novamente com lenalidomida-daratumumabe assim que tiverem uma progressão biológica e forem censurados para PFS. Além disso, se 30% dos pacientes randomizados para "sem manutenção" recaírem ou progredirem durante o primeiro ano, o protocolo será alterado para que todos os pacientes recebam terapia de manutenção.
Os investigadores consideram que a abordagem "intensiva" sequencial multimedicamentosa aqui proposta, concebida para obter a melhor e mais duradoura resposta possível, avaliada através da cinética da depuração de DRM, pode ter um impacto no estabelecimento da prática clínica futura em doentes idosos aptos. Além disso, além da análise MRD (baseada em fluxo de próxima geração (NGF), NGS e CT-PET), estão planejadas investigações biológicas abrangentes, incluindo imunoperfil, seleção clonal, análise de características displásicas e células tumorais circulantes, a fim de entender melhor a relação entre os resultados dos pacientes e a biologia do mieloma.
O plano de tratamento geral foi projetado para pacientes com NDMM não candidatos a estratégias SCT, mas aptos o suficiente para tolerar uma estratégia terapêutica relativamente intensiva. De acordo com as diretrizes do International Myeloma Working Group, bem como os resultados obtidos em nosso estudo GEM2010 para pacientes idosos, decidimos restringir este estudo para atender pacientes idosos com idade entre 65 e 80 anos porque, em nossa experiência, pacientes com mais de 80 anos geralmente os tratamentos são mal tolerados [1].
Os investigadores avaliarão a fragilidade usando uma escala abrangente de avaliação do estado de saúde (Avaliação Geriátrica em Hematologia, escala GAH, anexo 11), já validada em pacientes com doenças hematológicas e resultados preliminares em pacientes com mieloma múltiplo
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 3
Contactos e Locais
Locais de estudo
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A Coruña, Espanha
- Complejo Hospitalario Universitario A Coruña
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Albacete, Espanha
- Complejo Hospitalario Universitario de Albacete
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Alicante, Espanha
- Hospital General Universitario de Alicante
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Badalona, Espanha
- Hospital Universitari Germans Trias i Pujol (ICO Badalona)
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Barcelona, Espanha
- Hospital de La Santa Creu i Sant Pau
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Barcelona, Espanha
- Hospital Clinic i Provincial de Barcelona
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Barcelona, Espanha
- Hospital Universitari Vall d´Hebrón
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Barcelona, Espanha
- ICO L´Hospitalet
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Bilbao, Espanha
- Hospital Universitario de Cruces
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Cáceres, Espanha
- Complejo Hospitalario de Cáceres
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Córdoba, Espanha
- Complejo Hospitalario Regional Reina Sofía
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Gijón, Espanha
- Hospital de Cabueñes
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Girona, Espanha
- Hospital Universitari Dr. Josep Trueta (ICO Girona)
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Jerez De La Frontera, Espanha
- Hospital de Especialidades de Jerez de La Frontera
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Las Palmas De Gran Canaria, Espanha
- Complejo Hospitalario Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín
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León, Espanha
- Complejo Asistencial Universitario de León
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Lleida, Espanha
- Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
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Logroño, Espanha
- Hospital San Pedro
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Lugo, Espanha
- Complejo Hospitalario Lucus Augusti
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MAdrid, Espanha
- Hospital 12 de Octubre
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Madrid, Espanha
- Hospital Ramon y Cajal
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Madrid, Espanha
- Hospital Clinico San Carlos
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Madrid, Espanha
- Hospital Universitario La Paz
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Madrid, Espanha
- Hospital Universitario de La Princesa
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Madrid, Espanha
- Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz
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Madrid, Espanha
- Hospital Universitario Infanta Leonor
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Madrid, Espanha
- Hospital Universitario Madrid Sanchinarro
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Madrid, Espanha
- HU Gregorio Marañón
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Manresa, Espanha
- Hospital San Joan de Deu (Althaia)
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Murcia, Espanha
- Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca
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Murcia, Espanha
- Hospital General Universitario Morales Meseguer
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Murcia, Espanha
- Hospital General Universitario Santa Lucía
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Málaga, Espanha
- Hospital Virgen de la Victoria
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Málaga, Espanha
- Hospital Costa del Sol
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Oviedo, Espanha
- Hospital Universitario Central de Asturias
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Palma De Mallorca, Espanha
- Hospital Son Llatzer
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Palma De Mallorca, Espanha
- Hospital Universitario Son Espases
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Pamplona, Espanha
- Clinica Universitaria de Navarra
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Pamplona, Espanha
- Complejo Hospitalario de Navarra
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Pontevedra, Espanha
- Complejo Hospitalario de Pontevedra
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Salamanca, Espanha
- Hospital Universitario De Salamanca
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San Sebastián, Espanha
- Hospital Universitario de Donostia
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Santa Cruz De Tenerife, Espanha
- Complejo Hospitalario Universitario Nuestra Señora de la Candelaria
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Santander, Espanha
- Hospital Universitario Marqués de Valdecilla
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Santiago De Compostela, Espanha
- Complejo Hospitalario Universitario de Santiago
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Segovia, Espanha
- Hospital General de Segovia
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Sevilla, Espanha
- H. Universitario Virgen de Rocío
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Sevilla, Espanha
- Hospital Nuestra Señona de Valme
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Tarragona, Espanha
- Hospital Universitari Joan XXIII De Tarragona
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Tenerife, Espanha
- Hospital Universitario de Canarias
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Toledo, Espanha
- Complejo Hospitalario de Toledo (Virgen de la Salud)
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Valencia, Espanha
- Hospital Clínico Universitario de Valencia
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Valencia, Espanha
- Hospital Universitari i Politecnic La Fe
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Valencia, Espanha
- Hospital Universitario Dr. Peset Aleixandre
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Vigo, Espanha
- Complejo Hospitalario Universitario de Vigo
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Vitoria, Espanha
- Hospital Txagorritxu
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Zaragoza, Espanha
- Hospital Universitario Miguel Servet
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Zaragoza, Espanha
- Hospital Clinico Lozano Blesa
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticados que necessitam iniciar tratamento ativo de acordo com o IMWG publicado em 2014
- Idade entre 65 e 80 anos, ambos incluídos
- Paciente apto avaliado usando a escala de avaliação abrangente do estado de saúde (Avaliação Geriátrica em Hematologia, escala GAH, anexo 11) (escala GAH de 0 a 94 pontos). Pacientes com pontuação ≤42 serão incluídos.
- Consentimento informado assinado
- Os pacientes devem ter doença mensurável, definida da seguinte forma:
Para mieloma múltiplo secretor, a doença mensurável é definida como a presença de componente monoclonal quantificável, ≥ 0,5 g/dL ou, a excreção de cadeias leves na urina é de 200 mg/24h ou superior.
Para mieloma múltiplo pouco secretor ou não secretor, o nível da cadeia leve livre sérica afetada deve ser ≥ 10 mg/dL (≥ 100 mg/L, com uma relação de cadeia leve livre anormal)
- Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2
- Esperança de vida superior a 3 meses
- Funções adequadas dos órgãos:
Contagem de plaquetas ≥ 50000/mm3, hemoglobina ≥ 8 g/dl e contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1000/mm3. Valores mais baixos são permitidos apenas se forem devidos à infiltração de BM.
Aspartato Transaminase (AST) e Alanina Transaminase (ALT) ≤ 2,5 x Limite Superior do Normal.
Bilirrubina total: ≤2 x Limite superior do normal. Creatinina sérica ≤ 2 mg/dl. Cálcio ≤14mg/dl ou cálcio sérico corrigido ≤14mg/dl em pacientes cujo nível de albumina está fora da faixa Fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 40%
- A critério do investigador, o paciente deve ser capaz de cumprir todos os requisitos do estudo.
- Os pacientes do sexo masculino que recebem lenalidomida devem comprometer-se a usar um preservativo enquanto estiverem tomando o medicamento do estudo toda vez que tiverem contato sexual com uma mulher grávida ou com potencial para engravidar, mesmo se ele tiver sido submetido a uma vasectomia bem-sucedida; ou praticar a abstinência total (quando este for o estilo de vida preferido e habitual do sujeito); inclusive durante os períodos de interrupção da dose e por pelo menos 30 dias após o término do tratamento. Além disso, os homens sob lenalidomida devem se comprometer a não doar sêmen ou esperma durante o tratamento com o medicamento do estudo, inclusive durante os períodos de interrupção da dose e por pelo menos 90 dias após o término do tratamento.
NOTA: Dada a idade das pacientes a serem incluídas neste Ensaio Clínico (entre 65 e 80 anos, ambas incluídas), não há possibilidade de Feminino com Potencial Procriador (FCBP), portanto o Programa de Prevenção da Gravidez (anexo 12) foi modificado adequadamente.
Critério de exclusão:
- Pacientes com mais de 81 anos ou menos de 65
- Pacientes que não se qualificam para ajuste de acordo com a escala GAH (anexo 11) (escala GAH >43 pontos)
- Pacientes que já receberam tratamento para mieloma múltiplo, exceto pulsos de esteróides em caso de emergência, administração de bisfosfonatos ou radioterapia antiálgica ou devido à presença de plasmocitomas que requerem alguma emergência.
- Homens que não concordam em usar preservativo sempre que tiverem contato sexual com uma mulher grávida ou em idade fértil, mesmo que tenha se submetido a uma vasectomia bem-sucedida, ou homens que não concordam em praticar a abstinência total (se esta for a opção preferida e estilo de vida habitual do sujeito).
- Fração de ejeção do ventrículo esquerdo
- Outras doenças relevantes ou condições clínicas adversas:
Infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à inclusão no estudo clínico Classe funcional III-IV da NYHA, insuficiência cardíaca, angina não controlada, arritmia ventricular não controlada ou isquemia aguda detectada eletrocardiograficamente ou anomalias do sistema de condução.
História de distúrbios neurológicos ou psiquiátricos significativos. Infecção ativa. Doença hepática não neoplásica significativa (por exemplo, cirrose, hepatite crônica ativa).
Hipertensão arterial mal controlada. Qualquer condição médica grave ou doença psiquiátrica que interfira na compreensão do termo de consentimento informado.
- Vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivo, antígeno de superfície da hepatite B positivo ou infecção ativa por hepatite C
- Limitação da capacidade do paciente em cumprir o protocolo de tratamento ou acompanhamento.
- Doenças endócrinas não controladas (ou seja, diabetes mellitus, hipotireoidismo ou hipertireoidismo) (i.e. exigindo mudanças relevantes na medicação no último mês ou internação hospitalar nos últimos 3 meses).
- Pacientes com neuropatia periférica ≥ Grau 2 nos 14 dias anteriores à inclusão.
- Hipersensibilidade conhecida a qualquer uma das drogas do estudo ou seus excipientes.
- Pacientes tratados com qualquer medicamento experimental durante os 30 dias anteriores.
- Pacientes com doença pulmonar infiltrativa difusa aguda e/ou doença pericárdica.
- Pacientes que não podem ou não querem se submeter à terapia antitrombótica.
- Pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) grave ou asma com volume expiratório forçado no primeiro minuto (FEVI) inferior a 50%.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador Ativo: VMP x 9 + Lenalidomida-dexametasona x 9
Bortezomibe-melfalán-prednisona. Melfalán: 9mg/m2D1-4.
Prednisona: 60mg/m2D1-4.
Bortezomibe: 1,3mg/m2
Um ciclo de 6 semanas D1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 e 32; seguido por oito ciclos de 4 semanas D1, 8, 15 e 22 Lenalidomida-dexametasona em dose baixa
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Prednisona
Dexametasona
Bortezomibe
Lenalidomida
Melfalano
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Experimental: Regime de carfilzomibe-lenalidomida-dexametasona
carfilzomibe: 1º ciclo: 20mg/m2 dia 1 e 36 mg/m2 dias 2, 8, 9 e 15, 16.
2º ciclo: 36 mg/m2 dias 1, 2, 8, 9 e 15, 16.
Ciclos 3-18: 56 mg/m2 dias 1, 8 e 15. Lenalidomida: 25 mg, d1-21 Dexametasona: 40 mg, d1, 8, 15, 2218 Ciclo de 28 dias
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Dexametasona
Lenalidomida
Carfilzomibe
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Experimental: Carfilzomibe-lenalidomida-dexametasona com daratumumabe
Carfilzomibe: 1º ciclo: 20mg/m2 dia 1 e 36 mg/m2 dias 2, 8, 9 e 15, 16.
2º ciclo: 36 mg/m2 dias 1, 2, 8, 9 e 15, 16.
Ciclos 3-18: 56 mg/m2 dias 1, 8 e 15.
Lenalidomida: 25 mg, d1-21 Dexametasona: 40 mg, d1, 8, 15, 22. Daratumumab 1800mg SC Dias 1, 8, 15, 22 dos ciclos 1-2; Dias 1 e 15 dos ciclos 3 e 4; Dia 1 dos ciclos 5 a 18
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Dexametasona
Lenalidomida
Carfilzomibe
Daratumumabe
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Eficácia em termos de número de respostas completas
Prazo: 18 meses
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Taxa de respostas imunofenotípicas completas em 18 meses, do tratamento padrão na Espanha para pacientes recém-diagnosticados com mieloma múltiplo não candidatos a transplante de células-tronco,
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18 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Cadeira de estudo: Joan Bladé, Dr, Hospital Clinic of Barcelona
- Cadeira de estudo: Jesús F San Miguel, Clinica Universidad de Navarra
- Cadeira de estudo: Juan Jose Lahuerta, Dr, Hospital 12 de Octubre
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Antecipado)
Conclusão do estudo (Antecipado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças cardiovasculares
- Doenças Vasculares
- Doenças do sistema imunológico
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Distúrbios Linfoproliferativos
- Distúrbios imunoproliferativos
- Doenças Hematológicas
- Distúrbios hemorrágicos
- Distúrbios hemostáticos
- Paraproteinemias
- Distúrbios das Proteínas Sanguíneas
- Mieloma múltiplo
- Neoplasias de Células Plasmáticas
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Autônomos
- Agentes do Sistema Nervoso Periférico
- Antiinflamatórios
- Agentes Antineoplásicos
- Agentes imunossupressores
- Fatores imunológicos
- Antieméticos
- Agentes gastrointestinais
- Glicocorticóides
- Hormônios
- Hormônios, Substitutos Hormonais e Antagonistas Hormonais
- Agentes Antineoplásicos Hormonais
- Agentes Antineoplásicos Alquilantes
- Agentes Alquilantes
- Agonistas Mieloablativos
- Inibidores de angiogênese
- Agentes Moduladores da Angiogênese
- Substâncias de crescimento
- Inibidores de crescimento
- Dexametasona
- Lenalidomida
- Daratumumabe
- Prednisona
- Melfalano
- Bortezomibe
Outros números de identificação do estudo
- GEM2017FIT
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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