Veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van GRT9906 tabletten met verlengde afgifte na dosisverhoging bij gezonde proefpersonen

Inclusiecriteria:

• Mannelijke of vrouwelijke blanke deelnemers van 45-70 jaar;
• Body Mass Index (BMI) tussen 18 en 30 kilogram per vierkante meter (inclusief extremen);
• Deelnemers moeten in goede gezondheid verkeren, zoals bepaald door medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG), elektro-encefalogram (EEG), vitale functies en klinische laboratoriumparameters (hematologie, bezinkingssnelheid, stolling, klinische chemie, urineonderzoek en virusserologie) . Geringe afwijkingen van laboratoriumwaarden en ECG-parameters van het normale bereik kunnen worden geaccepteerd, als de onderzoeker oordeelt dat ze niet klinisch relevant zijn en als ze niet worden geacht de onderzoeksdoelstellingen te verstoren;
• Adequate anticonceptie. Voor vrouwen die zwanger kunnen worden (d.w.z. alle vrouwen behalve chirurgisch gesteriliseerd of ten minste 2 jaar postmenopauzaal) werd dit als volgt gedefinieerd: elke vorm van hormonale anticonceptie of spiraaltje moest worden gebruikt, ten minste vanaf 4 weken voorafgaand aan de eerste dosering tot 4 weken na de laatste dosering en een aanvullend barrière-anticonceptiemiddel (condoom of pessarium) moest worden gebruikt vanaf 2 weken voorafgaand aan de eerste dosering tot 4 weken na de laatste dosering;
• Deelnemers moeten schriftelijke geïnformeerde toestemming geven om deel te nemen aan dit onderzoek;
• Negatieve humaan immunodeficiëntievirus-1/2-antilichamen, oppervlakteantigeen van het hepatitis B-virus (HBs-antigeen), hepatitis B-kern (HBc)-antilichamen, hepatitis C-virus (HCV)-antilichamen bepaald bij screeningsonderzoek;
• Negatieve screeningstest op drugsmisbruik bepaald tijdens het screeningsonderzoek en voorafgaand aan de toediening van de eerste dosis in elke periode (de test omvat screening op amfetaminen, barbituraten, benzodiazepines, cocaïne, cannabinoïden en opiaten);
• Negatieve bloed-bèta-humaan choriongonadotrofine (bèta-HCG)-test voor vrouwen die zwanger kunnen worden bepaald bij screeningonderzoek en vóór toediening van de eerste dosis in elke periode (de test is niet nodig bij vrouwen die in postmenopauzale toestand zijn gedurende ten minste 2 jaar of bij vrouwen met status na chirurgische sterilisatie).

Uitsluitingscriteria:

• Hartslag onder de 50 of boven de 100 slagen per minuut. De meting moet in rugligging worden uitgevoerd na een rustperiode van minimaal 5 minuten
• Systolische bloeddruk lager dan 100 of hoger dan 160 millimeter kwik (mmHg), diastolische bloeddruk lager dan 50 of hoger dan 100 mmHg. De meting moet in rugligging worden uitgevoerd na een rustperiode van minimaal 5 minuten;
• Deelnemers met een voorgeschiedenis of aanwezigheid van ziekten of functionele stoornissen van het centrale zenuwstelsel, het endocrinologische systeem, het maagdarmkanaal, het bindweefsel, het lever- en galsysteem, het niersysteem, het ademhalingssysteem of het cardiovasculaire systeem of andere aandoeningen waarvan bekend is dat ze interfereren met de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van medicijnen;
• Duidelijke repolarisatieafwijking (bijv. verdacht of duidelijk congenitaal lang-QT-syndroom) of co-medicatie waarvan bekend is dat deze de cardiale repolarisatie aanzienlijk beïnvloedt;
• Voorgeschiedenis van toevallen of risico hierop (d.w.z. hoofdtrauma, epilepsie in familieanamnese, onduidelijk bewustzijnsverlies); afwijkende, klinisch relevante EEG-bevindingen bij screening;
• Geschiedenis van orthostatische hypotensie;
• Bronchiale astma;
• Duidelijke of vermoedelijke voorgeschiedenis van geneesmiddelenallergie of -overgevoeligheid;
• Geschiedenis van de ziekte of het fenomeen van Raynaud;
• Maligniteit;
• Deelname aan een andere klinische studie binnen de laatste 3 maand voorafgaand aan de start van deze studie (uitzondering: karakterisering van de metaboliseerderstatus);
• Bloeddonatie (meer dan 100 milliliter [ml]) of vergelijkbaar bloedverlies binnen drie maanden voorafgaand aan de start van dit onderzoek;
• Overmatige consumptie van voedsel of dranken die cafeïne of andere xanthines bevatten (meer dan 1000 ml koffie of equivalent per dag) binnen 2 weken vóór toediening van de onderzoeksproducten of tijdens het onderzoek;
• Het drinken van alcoholhoudende dranken binnen 48 uur vóór toediening van de onderzoeksproducten of tijdens het onderzoek;
• Bewijs van alcohol-, medicatie- of drugsmisbruik;
• Roken van meer dan 3 sigaretten per dag. Rokers die niet in staat zijn om te stoppen met roken gedurende 24 uur voorafgaand aan de toediening van een koudepressortest en tijdens de periode van ziekenhuisopname, moeten worden uitgesloten;
• Inname van geneesmiddelen die substraten zijn voor cytochroom P2D6 (CYP2D6) iso-enzym binnen de laatste 4 weken voorafgaand aan de start van deze studie. Inname van meer dan 1000 mg paracetamol binnen 3 dagen voorafgaand aan toediening van de onderzoeksproducten. Gebruik van andere medicatie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studie (zelfmedicatie of recept), indien niet op een stabiele basis;
• Neurotische persoonlijkheid, psychiatrische ziekte of zelfmoordrisico;
• Bekend of vermoed niet in staat te zijn om te voldoen aan het onderzoeksprotocol of niet in staat te zijn om zinvol te communiceren met de onderzoeker en het personeel;
• Deelnemers die naar het oordeel van de onderzoeker niet aan het onderzoek zouden moeten deelnemen;
• Niet in staat om de Cold Pressor Test reproduceerbaar uit te voeren, d.w.z. het verschil in het gebied onder de pijn-tijdcurven (AUC) is meer dan 20 procent tijdens de 2 tests die zijn uitgevoerd om de reproduceerbaarheid bij screening te evalueren;
• Niet in staat om het Weense testsysteem uit te voeren (determinatietest, visuele achtervolgingstest, tachistoscopische verkeerstest Mannheim voor scherm of gelijkwaardige subtests);
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.