Evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van de tweede dosis tranexaminezuur

Onderzoeksopzet Het is een single-center, prospectieve, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie.

Onderzoekspopulatie Alle ernstig gewonde mannelijke en vrouwelijke patiënten met tekenen van significante bloeding (systolische bloeddruk 110 slagen per minuut, of beide) of met een capillaire hervultijd van 3-4 seconden zullen TXA langzaam gedurende 10 minuten worden toegediend in de preklinische setting door intensive care paramedici als standaardzorg komen in aanmerking voor deelname aan deze studie.

Schatting van de steekproefomvang:

De huidige klinische studie is gebaseerd op de CRASH-2-studie [2] waarin de steekproefomvang meer dan 20.000 was, waarbij gebruik werd gemaakt van de volgende primaire uitkomstschattingen, zoals mortaliteit door alle oorzaken 14,5% (TXA) vs. 16% (placebo) en bloeding : 4,9% (TXA) versus 5,7% (placebo). Volgens het CRASH-2-onderzoek vertoonde ongeveer 30% van alle gerandomiseerde patiënten significante hypotensie (bloeddruk < 90 mm Hg) waarvan wordt aangenomen dat ze een significante bloeding hebben.

Dit is een unieke studie om het effect van een tweede dosis tranexaminezuur in de ziekenhuisomgeving te beoordelen en er zijn geen nauwkeurige schattingen beschikbaar over de primaire uitkomst, met name in onze populatie. Volgens de CRASH-2-studie vertoonde ongeveer 30% van alle gerandomiseerde patiënten significante hypotensie (BP

Er zullen drie armen zijn in dit proces; Groep-1 omvat 110 patiënten met initiële pre-ziekenhuis TXA langzaam toegediend gedurende 10 minuten, gevolgd door intraveneuze infusie in het ziekenhuis van 1 g TXA gedurende 8 uur; Groep 2 zal 110 patiënten omvatten met initiële pre-ziekenhuis TXA langzaam toegediend gedurende 10 minuten, maar zal placebo krijgen gedurende 8 uur in het ziekenhuis en Groep 3 zal 110 leeftijd en letselernstscore (ISS) overeenkomende historische controles omvatten zonder geïdentificeerde TXA-toediening uit ziekenhuisdatabase (1 januari 2016 tot 31 december 2016).

Elk onderzoekspakket wordt gelabeld met het studieprotocolnummer, de unieke randomisatiecode en de naam van de hoofdonderzoeker. Alle onderzoeksbehandelingspakketten bevatten twee ampullen van ofwel tranexaminezuur 500 mg of placebo, één zak van 100 ml met 0,9% zoutoplossing, een injectiespuit en naald, stickers met de details van het onderzoek en het randomisatienummer (voor bevestiging aan infuuszakken, gegevensformulieren en patiëntendossiers) en instructies. Elke doos bevatte informatiebrochures voor patiënten en hun vertegenwoordigers, toestemmingsformulieren en formulieren voor het verzamelen van gegevens. De stickers, instructies, folders en formulieren zijn beschikbaar in het Engels en Arabisch. Een klein aantal details zal worden ingevuld op de polsband en het label (initialen van de patiënt, datum en tijd van randomisatie). Het label wordt in het medisch dossier van de patiënt geplaatst. De polsband en het label in het medisch dossier van de patiënt zullen het ziekenhuispersoneel waarschuwen voor de inschrijving van de patiënt in het onderzoek. De hoofdonderzoeker of de door hem aangewezen persoon is verantwoordelijk om ervoor te zorgen dat het geneesmiddel of de placebo wordt toegediend volgens het onderzoeksprotocol en zij zullen niet weten of de patiënt in de TXA- of placebogroep was ingedeeld.

Het onderzoeksteam inclusief onderzoekscoördinator wordt door de behandelend arts op de hoogte gebracht van de aanwerving. Gedetailleerde interventies worden vermeld in de onderstaande studieprocedures.

Er wordt 10 ml bloed afgenomen voor het stollingsprofiel (INR, PT, PTT, fibrinogeen en D-dimeer); 5 ml voor en 5 ml na het starten met TXA. De gegevens worden prospectief verzameld met behulp van een vooraf ontworpen gegevensverzamelingsformulier. Patiëntgegevens omvatten geslacht, leeftijd, nationaliteit, tijd sinds verwonding, type verwonding (stom of penetrerend), Glasgow Coma Score (GCS), Injury Severity Score (ISS), systolische bloeddruk, ademhalingsfrequentie, centrale capillaire hervultijd, geschat aantal aantal uren sinds verwonding, laboratoriumbevindingen, bloedtransfusie, eenheden bloedtransfusie, behandeling, complicaties en resultaat.

De primaire uitkomst is overlijden in het ziekenhuis binnen 4 weken na het letsel. Secundaire uitkomstmaten zijn morbiditeit (trombo-embolische voorvallen, sepsis, acute respiratory distress syndrome en orgaanfalen), het aantal bloedtransfusies (massive transfusion protocol) en de opnameduur in het ziekenhuis.

Onderzoekspopulatie Pre-ziekenhuistoediening van TXA bij traumapatiënten met bewijs van significante bloeding wordt opgenomen in de HGH-ambulancedienst. Dus alle in aanmerking komende traumapatiënten met risico op bloedingen zullen pre-ziekenhuis TXA langzaam gedurende 10 minuten ontvangen door de intensive care paramedici als standaardzorg. In het ziekenhuis worden proefpersonen beoordeeld door een door de studie opgeleide behandelend arts en als ze voldoen aan de inclusiecriteria en geen uitsluitingscriteria hebben, worden ze gerandomiseerd om de tweede 8 uur durende infusie van TXA of placebo te geven door de volgende ondoorzichtige envelop in de randomisatiereeks te openen . De enveloppen bevatten een polsbandje dat om de patiënt moet worden gedaan en een label dat het studienummer en de behandelingstoewijzing aangeeft. Een klein aantal details zal worden ingevuld op de polsband en het label (initialen van de patiënt, datum en tijd van randomisatie). Het label wordt in het medisch dossier van de patiënt geplaatst. De polsband en het label in het medisch dossier van de patiënt zullen het ziekenhuispersoneel waarschuwen voor de inschrijving van de patiënt in het onderzoek.

Het onderzoeksteam inclusief onderzoekscoördinator wordt door de behandelend arts op de hoogte gebracht van de aanwerving.

De informatie met betrekking tot de inschrijving van de patiënt zal vertrouwelijk worden behandeld en alle studiegerelateerde stappen (uitleg van de studieprocedures en toestemming) met de nabestaanden zullen worden gedaan in een geïsoleerde kamer in de spoedeisende hulp om volledige privacy te behouden. Niemand buiten het onderzoeksteam en nabestaanden zullen op de hoogte zijn van de deelname van de patiënt aan het onderzoek.

Aangeworven proefpersonen krijgen een specifiek studienummer. De onderzoekscoördinator stelt een studie-inschrijvingslogboek samen dat het studienummer koppelt aan de gegevens van de patiënt. Daaropvolgende gegevens worden geïdentificeerd aan de hand van het studienummer. Het inschrijvingslogboek en de studiegegevens worden apart bewaard. Alle gegevens die voor de beoordeling worden verzameld, worden geïdentificeerd aan de hand van de studiecode. Studiegegevens worden ingevoerd op een met een wachtwoord beveiligde computer en de studiedocumenten worden bewaard in een afgesloten kantoor met hoofdonderzoeker bij HMC.

Onderzoeksmedicijn Elke ampul van 5 ml bevat 500 g (×2) tranexaminezuur en 10 ml water voor injectie als het inactieve ingrediënt. Tranexaminezuur oplossing voor injectie is een steriele, heldere, kleurloze oplossing. De pH is 6,5 tot 8,0. De placebo is qua uiterlijk en verpakking identiek, maar bevat natriumchloride 0,9% w/v in een ampul van 10 ml.

Het is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde trial in één centrum. In aanmerking komende proefpersonen worden door de behandelend arts gescreend en ingeschreven in het ziekenhuis. Als ze aan de inclusiecriteria voldoen en geen exclusiecriteria hebben, worden ze gerandomiseerd in een van de groepen (groep-1 of groep-2) door de volgende ondoorzichtige envelop in de randomisatiereeks te openen die in de traumakamer wordt bewaard. De enveloppen bevatten een polsbandje dat om de patiënt moet worden gedaan en een label met het studienummer en de behandeling. Een klein aantal details zal worden ingevuld op de polsband en het label (initialen van de patiënt, datum en tijd van randomisatie). Het label wordt in het elektronisch medisch dossier van het ziekenhuis van de patiënt geplaatst. De polsband en het label in het medisch dossier van de patiënt zullen het ziekenhuispersoneel waarschuwen voor de inschrijving van de patiënt in het onderzoek.

Blindering Blindering vindt plaats via de apotheekafdeling waar zowel tranexaminezuur als normale zoutoplossing in vergelijkbare zakken in de IV-bijmengkamer worden geplaatst, beide zijn kleurloos. In totaal zullen 220 tassen worden genummerd, de codes zullen vertrouwelijk worden gehouden en niet worden verbroken, tenzij in noodgevallen.

De spoedeisende hulpartsen zullen niet kunnen bepalen of een proefpakket het actieve onderzoeksgeneesmiddel of een placebo bevat, omdat ze er allebei identiek uitzien. Het unieke onderzoeks-ID-nummer dat op de proefverpakking is gedrukt en de inhoud van de verpakking is de enige manier om te bepalen of een verpakking een werkzaam geneesmiddel of een placebo bevat. De gecodeerde lijst met studie-ID-nummers is alleen toegankelijk voor de onafhankelijke studiecoördinator en zal pas toegankelijk zijn voor onderzoekers die betrokken zijn bij de studie nadat de studie is voltooid (individuele gevallen kunnen in uitzonderlijke omstandigheden worden gedeblindeerd zoals hieronder vermeld voor de deblindering in noodgevallen). Zowel deelnemers als studiepersoneel (onderzoekers en onderzoekspersoneel) zullen worden gemaskeerd voor behandelingstoewijzing.

Ontblinden in noodgevallen

De behandelend arts op de afdeling spoedeisende hulp zal om deblindering vragen omwille van de patiëntenzorg. Als deblindering nodig is op basis van de klinische voortgang van de patiënt, worden de volgende stappen gevolgd:

Procedure voor ontblinden in noodgevallen:

1. In geval van nood neemt de behandelend arts contact op met de proefcoördinator om de code te breken.
2. De proefcoördinator zal de gevraagde informatie verstrekken.
3. De onderzoekscode mag alleen worden verbroken als de behandelend arts van mening is dat de klinische behandeling in belangrijke mate afhangt van de kennis of de patiënt antifibrinolytica of placebo heeft gekregen. Alleen in die paar gevallen is deblindering toegestaan ​​om te weten of de patiënt antifibrinolytica of placebo heeft gekregen.
4. Na ontvangst van de details van de behandelingstoewijzing, handelt de behandelend arts de medische noodsituatie van de deelnemer af.
5. Indien de behandelend arts niet de PI is, dient de behandelend arts de PI zo spoedig mogelijk op de hoogte te stellen van de codebreuk en de redenen voor de genomen maatregelen.
6. De PI documenteert het breken van de code en de redenen daarvoor op het dataverzamelingsblad.
7. De PI documenteert het breken van de codes in een apart bestand. Beëindiging van de behandeling Studiemedicatie zal definitief worden gestaakt bij het optreden van ernstige bijwerkingen zoals epileptische aanvallen, hartstilstand of anafylaxie. Uiteindelijk zal de behandelend clinicus het recht hebben om te beslissen of de behandeling moet worden gestaakt. Idealiter wordt dit waar mogelijk met de hoofdonderzoeker besproken. Alle patiënten bij wie de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel is stopgezet, zullen worden gevolgd voor de resultaten.

Betekenis Deze studie heeft tot doel de algemene voor- en nadelen te bepalen van het geven van een tweede infuus met TXA voor ernstig gewonde patiënten op de spoedeisende hulp. Belangrijk is dat het tot doel heeft om te bepalen of TXA-infusie in vergelijking met een enkele dosis de uitkomsten van traumapatiënten met significante bloedingen zal beïnvloeden. Het komt op tijd dat het de huidige onzekerheid objectief wegneemt over de vraag of de voordelen van TXA-infusie versus een enkele dosis opwegen tegen de mogelijke schade voor ernstig gewonde patiënten in de preklinische setting in onze regio. Het potentiële voordeel van TXA om de sterftecijfers en secundaire uitkomsten voor patiënten aanzienlijk te verbeteren, zou kunnen resulteren in aanzienlijke besparingen in levenslange kosten en een verbeterde kwaliteit van leven na ernstig letsel. Als deze studie een gunstig effect van vroege TXA-infusie van tweede dosis TXA in ziekenhuisomgeving aantoont in termen van uitkomsten, dan zal het worden gebruikt voor alle traumapatiënten met significante bloedingen. Aan de andere kant, als een enkele dosis een vergelijkbaar voordeel laat zien in termen van resultaten, kan het de bijwerkingen verminderen die zouden kunnen optreden bij de tweede dosis TXA-infusie en zou het aanbevelen om slechts een enkele dosis TXA te gebruiken in de preklinische omgeving. Ten slotte zal deze proef het vermogen van onze traumadiensten aantonen om patiënten op de juiste manier te selecteren en een tijdkritische medicamenteuze behandeling toe te dienen om de schadelijke gevolgen van bloedingen bij ernstig trauma tot een minimum te beperken.