Valutazione della sicurezza e dell'efficacia della seconda dose di acido tranexamico

Disegno dello studio Si tratta di uno studio monocentrico, prospettico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo.

Popolazione dello studio Tutti i pazienti maschi e femmine gravemente feriti con evidenza di emorragia significativa (pressione arteriosa sistolica 110 battiti al minuto, o entrambi) o con tempo di riempimento capillare di 3-4 secondi verranno somministrati TXA lentamente nell'arco di 10 minuti presso le impostazioni preospedaliere da terapia intensiva i paramedici come standard di cura sono idonei per la partecipazione a questo studio.

Stima della dimensione del campione:

Il presente studio clinico si basa sullo studio CRASH-2 [2] in cui la dimensione del campione era superiore a 20.000 utilizzando le seguenti stime degli esiti primari come mortalità per tutte le cause 14,5% (TXA) vs. 16% (Placebo) e sanguinamento : 4,9% (TXA) contro 5,7% (Placebo). Secondo lo studio CRASH-2, circa il 30% di tutti i pazienti randomizzati presentava ipotensione significativa (pressione arteriosa < 90 mm Hg) considerata avere un'emorragia significativa.

Questo è uno studio unico per valutare l'effetto della seconda dose di acido tranexamico in ambito ospedaliero e non sono disponibili stime precise sull'esito primario, in particolare nella nostra popolazione. Secondo lo studio CRASH-2, circa il 30% di tutti i pazienti randomizzati presentava ipotensione significativa (BP

Ci saranno tre braccia in questa prova; Il gruppo 1 includerà 110 pazienti con TXA pre-ospedaliero iniziale somministrato lentamente nell'arco di 10 minuti seguito da infusione endovenosa intraospedaliera di 1 g di TXA somministrato nell'arco di 8 ore; Il gruppo 2 includerà 110 pazienti con TXA pre-ospedaliero iniziale somministrato lentamente nell'arco di 10 minuti, ma riceveranno placebo per 8 ore in ospedale e il gruppo 3 includerà 110 controlli storici corrispondenti all'età e al punteggio di gravità della lesione (ISS) senza somministrazione di TXA identificata dal database ospedaliero (dal 1° gennaio 2016 al 31 dicembre 2016).

Ogni pacchetto di studio sarà etichettato con il numero del protocollo dello studio, il codice di randomizzazione univoco e il nome del ricercatore principale. Tutto il pacchetto di trattamento dello studio conterrà due fiale di acido tranexamico 500 mg o placebo, una sacca da 100 ml di soluzione fisiologica allo 0,9%, una siringa e un ago, adesivi con i dettagli della sperimentazione e il numero di randomizzazione (da attaccare alle sacche per infusione, moduli dati e cartella clinica del paziente) e istruzioni. Ogni scatola conteneva opuscoli informativi per i pazienti ei loro rappresentanti, moduli di consenso e moduli per la raccolta dei dati. Gli adesivi, le istruzioni, i volantini ei moduli saranno disponibili in inglese e arabo. Un piccolo numero di dettagli sarà completato sul braccialetto e sull'etichetta (iniziali del paziente, data e ora della randomizzazione). L'etichetta sarà inserita nella cartella clinica ospedaliera del paziente. Il braccialetto e l'etichetta nella cartella clinica del paziente avviseranno il personale ospedaliero dell'iscrizione del paziente allo studio. Il ricercatore principale o il suo designato è responsabile di garantire che il farmaco o il placebo siano somministrati secondo il protocollo dello studio e non sapranno se il paziente è stato assegnato al gruppo TXA o placebo.

Il gruppo di ricerca, compreso il coordinatore della ricerca, sarà informato dal medico curante del reclutamento. Interventi dettagliati sono menzionati nelle procedure di studio di seguito.

Verranno prelevati 10 ml di campione di sangue per il profilo di coagulazione (INR, PT, PTT, fibrinogeno e D-Dimero); 5 ml prima e 5 ml dopo l'inizio del TXA. I dati saranno raccolti prospetticamente con l'ausilio di un modulo di raccolta dati preimpostato. I dati del paziente includevano sesso, età, nazionalità, tempo dall'infortunio, tipo di lesione (contusivo o penetrante), punteggio del coma di Glasgow (GCS), punteggio di gravità dell'infortunio (ISS), pressione arteriosa sistolica, frequenza respiratoria, tempo di riempimento capillare centrale, numero stimato di ore dall'infortunio, risultati di laboratorio, trasfusioni di sangue, unità di sangue trasfuso, gestione, complicanze ed esito.

L'esito primario sarà la morte in ospedale entro 4 settimane dalla lesione. Gli esiti secondari saranno la morbilità (eventi tromboembolici, sepsi, sindrome da distress respiratorio acuto e insufficienza d'organo), il numero di trasfusioni di sangue (protocollo trasfusionale massivo) e la durata della degenza ospedaliera.

Popolazione in studio La somministrazione pre-ospedaliera di TXA in pazienti traumatizzati con evidenza di emorragia significativa è stata inclusa nel servizio di ambulanza HGH. Pertanto, tutti i pazienti traumatizzati idonei con rischio di sanguinamento riceveranno TXA pre-ospedaliero lentamente nell'arco di 10 minuti dai paramedici di terapia intensiva come standard di cura. In ospedale, i soggetti saranno valutati da un medico curante addestrato allo studio e, se soddisfano i criteri di inclusione e non hanno criteri di esclusione, saranno randomizzati a somministrare una seconda infusione di 8 ore di TXA o placebo aprendo la successiva busta opaca nella serie di randomizzazione . Le buste conterranno un braccialetto da posizionare sul paziente e un'etichetta che indica il numero dello studio e l'allocazione del trattamento. Un piccolo numero di dettagli sarà completato sul braccialetto e sull'etichetta (iniziali del paziente, data e ora della randomizzazione). L'etichetta sarà inserita nella cartella clinica ospedaliera del paziente. Il braccialetto e l'etichetta nella cartella clinica del paziente avviseranno il personale ospedaliero dell'iscrizione del paziente allo studio.

Il gruppo di ricerca, compreso il coordinatore della ricerca, sarà informato dal medico curante del reclutamento.

Le informazioni relative all'arruolamento del paziente saranno mantenute riservate e tutte le fasi relative allo studio (spiegazione delle procedure dello studio e consenso) con il parente più prossimo saranno eseguite in una stanza isolata nell'area di emergenza per mantenere la completa privacy. Nessuno al di fuori del gruppo di ricerca e dei parenti prossimi verrà a conoscenza della partecipazione del paziente allo studio.

I soggetti reclutati riceveranno un numero di studio specifico. Il coordinatore della ricerca compilerà un registro delle iscrizioni allo studio che collegherà il numero dello studio ai dati del paziente. I dati successivi saranno identificati dal numero dello studio. Il registro delle iscrizioni e i dati dello studio saranno conservati separatamente. Tutti i dati raccolti per la valutazione saranno identificati dal codice dello studio. I dati dello studio verranno inseriti in un computer protetto da password con i documenti dello studio che saranno conservati in un ufficio chiuso con il ricercatore principale presso l'HMC.

Farmaco in studio Ogni fiala da 5 ml contiene 500 g (× 2) di acido tranexamico e 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili come ingrediente inattivo. La soluzione iniettabile di acido tranexamico è una soluzione sterile, limpida e incolore. Il pH è compreso tra 6,5 ​​e 8,0. Il placebo è identico nell'aspetto e nella confezione, ma contiene cloruro di sodio 0,9% p/v in una fiala da 10 ml.

Si tratta di uno studio monocentrico randomizzato in doppio cieco controllato con placebo. I soggetti idonei saranno sottoposti a screening e arruolati in ospedale dal medico curante. Se soddisfano i criteri di inclusione e non hanno criteri di esclusione, verranno randomizzati in uno dei gruppi (Gruppo 1 o Gruppo 2) aprendo la busta opaca successiva nella serie di randomizzazione conservata nella stanza del trauma. Le buste conterranno un braccialetto da posizionare sul paziente e un'etichetta che indica il numero dello studio e il trattamento. Un piccolo numero di dettagli sarà completato sul braccialetto e sull'etichetta (iniziali del paziente, data e ora della randomizzazione). L'etichetta verrà inserita nella cartella clinica elettronica dell'ospedale del paziente. Il braccialetto e l'etichetta nella cartella clinica del paziente avviseranno il personale ospedaliero dell'iscrizione del paziente allo studio.

Accecamento L'accecamento verrà eseguito attraverso il reparto della farmacia dove sia l'acido tranexamico che la soluzione salina normale verranno collocati in sacche simili nella stanza della miscela IV, entrambi sono incolori. Un totale di 220 bagagli sarà numerato, i codici saranno mantenuti riservati e non violati salvo casi di emergenza.

I medici del pronto soccorso non saranno in grado di determinare se una confezione di prova contenga il farmaco attivo in studio o il placebo poiché sono entrambi identici nell'aspetto. Il numero ID univoco dello studio stampato sulla confezione di prova e il contenuto all'interno della confezione è l'unico modo per determinare se una confezione contiene un farmaco attivo o un placebo. L'elenco codificato dei numeri ID dello studio è accessibile solo al coordinatore indipendente dello studio e non sarà accessibile ai ricercatori coinvolti nella sperimentazione fino al completamento della sperimentazione (casi individuali possono essere aperti in circostanze eccezionali come per l'apertura dell'accecamento di emergenza menzionata di seguito). Sia i partecipanti che il personale dello studio (ricercatori e personale dello studio) saranno mascherati all'assegnazione del trattamento.

Apertura d'emergenza

Il medico curante presso il pronto soccorso chiederà lo smascheramento per il bene della cura del paziente, se lo smascheramento è necessario in base al progresso clinico del paziente, verranno seguiti i seguenti passaggi:

Procedura per lo smascheramento di emergenza:

1. In caso di emergenza, il medico curante contatterà il coordinatore della sperimentazione per decifrare il codice.
2. Il coordinatore della sperimentazione fornirà le informazioni richieste.
3. Il codice dello studio deve essere infranto solo quando il medico curante ritiene che la gestione clinica dipenda in modo importante dalla conoscenza se il paziente ha ricevuto antifibrinolitico o placebo. Solo in quei pochi casi, sarà possibile aprire la cecità per sapere se il paziente ha ricevuto antifibrinolitico o placebo.
4. Al ricevimento dei dettagli sull'assegnazione del trattamento, il medico curante si occupa dell'emergenza medica del partecipante a seconda dei casi.
5. Se il medico curante non è il PI, il medico curante deve informare il PI della violazione del codice e dei motivi delle azioni intraprese il prima possibile.
6. Il PI documenta la violazione del codice e le ragioni per farlo sul foglio di raccolta dati.
7. Il PI documenta la violazione dei codici in un file separato. Interruzione del trattamento Il farmaco oggetto dello studio verrà interrotto definitivamente in caso di eventi avversi gravi quali convulsioni, arresto cardiaco o anafilassi. Alla fine il medico curante avrà il diritto di decidere se interrompere il trattamento, idealmente questo dovrebbe essere discusso con il ricercatore principale ove possibile. Tutti i pazienti con trattamento interrotto del farmaco in studio saranno seguiti per i risultati.

Significato Questo studio mira a determinare i benefici ei rischi complessivi della somministrazione di una seconda infusione di TXA per i pazienti gravemente feriti al pronto soccorso. È importante sottolineare che mira a determinare se l'infusione di TXA rispetto alla dose singola influenzerà gli esiti dei pazienti traumatizzati con sanguinamento significativo. È opportuno che risolva oggettivamente l'attuale incertezza sul fatto che i benefici dell'infusione di TXA rispetto a una singola dose superino qualsiasi potenziale danno per i pazienti gravemente feriti in ambito preospedaliero nella nostra regione. Il potenziale beneficio del TXA per migliorare significativamente i tassi di mortalità e gli esiti secondari per i pazienti potrebbe comportare risparmi significativi nei costi della vita e una migliore qualità della vita dopo lesioni gravi. Se questo studio dimostra un effetto benefico dell'infusione precoce di TXA della seconda dose di TXA in ambito ospedaliero in termini di risultati, allora verrà utilizzato per tutti i pazienti traumatizzati con sanguinamento significativo. D'altra parte, se la singola dose mostra un beneficio simile in termini di risultati, può mitigare gli effetti collaterali che potrebbero essere aumentati con la seconda dose di infusione di TXA e raccomanderebbe di utilizzare solo una singola dose di TXA nelle impostazioni preospedaliere. Infine, questo studio dimostrerà la capacità dei nostri servizi traumatologici di selezionare adeguatamente i pazienti e di somministrare un trattamento farmacologico urgente per ridurre al minimo le conseguenze dannose dell'emorragia nei traumi maggiori.