Behandeling van nierstenen met wierook (Luban) (Luban)

Onderzoekersbrochure van Olibanum (Boswellic Acid):

A. Klinisch onderzoek

Olibanum is gebruikt als een belangrijk fixeermiddel in parfums, zeep, crèmes, lotions en wasmiddelen in de leidende producten van de parfum- en cosmetica-industrie, omdat het een oriëntaalse geur heeft. Door de interesse van farmaceutische bedrijven ontstond er een derde markt voor olibanum. Sinds de oudheid wordt het in de volksgeneeskunde gebruikt vanwege zijn antiseptische, anti-artritische en ontstekingsremmende effecten. Om deze reden heeft olibanum de afgelopen 20 jaar steeds meer aandacht gekregen van wetenschappers om de medische effecten ervan beter te definiëren en de bestanddelen te identificeren die verantwoordelijk zijn voor deze effecten.4 Dierstudies en klinische pilootproeven ondersteunen het potentieel van B. serrata-gomharsextract (BSE) voor de behandeling van een verscheidenheid aan ontstekingsziekten zoals inflammatoire darmaandoeningen, reumatoïde artritis, osteoartritis en astma.5 Bovendien classificeerde het Europees Geneesmiddelenbureau BSE in 2002 als een 'weesgeneesmiddel' voor de behandeling van peritumoraal hersenoedeem.6 De farmacologische effecten van BSE zijn voornamelijk toegeschreven aan boswelliazuren, met name 11-keto-b-boswellic acid (KBA) en acetyl-11-keto-b-boswellic acid (AKBA), die werden voorgesteld als selectieve 5-lipoxygenase (5 -LO)-remmers.7 Dus, in plaats van 5-LO-remming door AKBA, zou remming van cathepsine G (catG) en zuur het belangrijkste werkingsmechanisme van BSE kunnen zijn.8 De gomhars wordt verkregen door insnijding van de stengel of takken van B. serrata. Na het drogen aan de lucht bestaat het exsudaat van de gomhars uit doorschijnende, rondachtige of onregelmatig gevormde stukjes van variabele grootte van maximaal 3 cm. De hoofdbestanddelen zijn vluchtige oliën (5-15%), pure hars (55-66%) en slijm (12-23%). De gomhars bevat typisch 30% boswellic zuren.9 Het β-boswelliazuur wordt beschouwd als een van de belangrijkste actieve componenten van wierook. Dit zijn enkele van de chemische verbindingen die aanwezig zijn in wierook: zure hars (56 procent), oplosbaar in alcohol en met de formule C20H32O4; gom (vergelijkbaar met Arabische gom) 30-36%; 3-acetyl-bèta-boswelliazuur (Boswellia sacra); alfa-boswelliazuur (Boswellia sacra); 4-O-methylglucuronzuur (Boswellia sacra); wierookacetaat phellandreen. Het werk van Ibn Sina (Avicenna) uit de 11e eeuw verwijst naar het gebruik van wierook bij ontsteking en infectie van de urinewegen.10 In Kenia wordt het gebruikt voor het verzorgen van wonden en, gemengd met sesamolie, wordt het ingenomen om het verlies van bloed in de urine door schistosomiasisbesmetting te verminderen. De antimicrobiële activiteit van Boswellia-hars is gesuggereerd door studies.11 De biologische activiteiten van etherische oliën, waaronder: Antioxiderende activiteit; Acetylcholinesterase-remming; Antimicrobiële activiteit en schimmelwerende activiteit.11 Er is melding gemaakt van de antibacteriële werking van oleo-gomharsen van B. sacra, bekend als Hoojri, Najdi, Shathari en Shaabi.3 Alle vier de oliën waren effectief tegen zowel Gram-positieve als Gram-negatieve bacteriën. De klinische isolaten van Bacillus subtilis, Micrococcus luteus, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae en Enterobacter aerogenes waren gevoelig voor alle oliën, terwijl die van Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli en Proteus vulgaris resistent waren tegen de Shathari-, Najdi- en Hoojri-oliën, respectievelijk.3 Antikankeractiviteit: meerdere routes die kunnen worden geactiveerd door wierookolie om blaaskankerceldood te veroorzaken.12 De ontstekingsremmende en pijnstillende werking van Boswellia serrata en B. sacra zijn gemeld.13 Onlangs is aangetoond dat het waterige stengelschorsextract van Boswellia papyrifera orale toediening nefro-curatieve effecten heeft op paracetamol-geïnduceerde nierbeschadiging bij ratten en dat effect bleek dosis- en tijdsafhankelijk te zijn.14 Bovendien induceerde Oleo-gomhars van Boswellia serrata Roxb Reno-beschermende werking tegen door Gentamicine geïnduceerde nefrotoxiciteit bij Albinoratten.15 Ook Zingiber officinale Roscoe (Ginger), Arabische gom (AG) en Boswellia bleken gunstige adjuvante therapie te zijn bij deelnemers met acuut nierfalen en CRF om ziekteprogressie te voorkomen en de noodzaak van nierfunctievervangende therapie uit te stellen.16

B. Fundamenteel onderzoek

Morfologische studies van wierook op nierstenen uitgevoerd in een preklinische opstelling, resultaten bijgevoegd in bijlage I.

Onderzoeksmethodologie Probleem: Nierstenen komen vaak voor en mensen geven de voorkeur aan niet-chirurgische behandelingsmethoden

Doel van het onderzoek (Vraag): Kunnen we nierstenen behandelen met een onschadelijk, gemakkelijk verkrijgbaar natuurlijk product zoals Luban (Boswellia) in de vorm van capsules met actieve oliën? En kan Luban de nieren beschermen tegen het gevolg van ontstekingen en nierschade veroorzaakt door nefrolithiasis.

Studie ontwerp

A. Studiegroepen (Arms) en interventies:

Dit is een klinische Fase I & II (Veiligheid, Werkzaamheid) dubbelblinde, eenvoudig gerandomiseerde, gecontroleerde behandelingsstudie met 100 deelnemers in 4 groepen (25 deelnemers per groep)

Groep 1: 25 deelnemers met radiopake stenen (calciumoxalaat) behandeld met Luban

Groep 2: 25 deelnemers met radiopake stenen (calciumoxalaat) behandeld met Uralyt-U

Groep 3: 25 deelnemers met radiolucente stenen (urinezuur) behandeld met Luban

Groep 4: 25 deelnemers met radiolucente stenen (urinezuur) behandeld met Uralyt-U

B. Inclusiecriteria:

• Deelnemers met nierstenen kleiner dan of gelijk aan 10 mm

C. Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers met nierpathologie (nierafwijkingen, meerdere niercysten, niertumoren)
• Deelnemers met comorbiditeiten (DM, CKD)

D. Intrekkingscriteria

• Deelnemers onder behandelingsprotocol die een steen doorgeven en hebben gedocumenteerd dat ze de steen zijn die wordt beoordeeld
• Deelnemers die ongecontroleerde pijn hebben waarbij een chirurgische ingreep nodig is om de steen te verwijderen

E. Uitkomstmaten

• Primaire eindpunten: Het primaire eindpunt (effect) is vermindering van de grootte van de steen met 50% of volledige verdwijning na 1 jaar behandeling.
• Secundaire eindpunten: Het secundaire eindpunt (toxiciteit) is de intolerantie van de deelnemers voor de behandeling of ontwikkeling van bijwerkingen.

F. Afmetingen:

Deelnemersfactor: leeftijd (18-70 jaar), geslacht, comorbiditeit, eerste of terugkerende vorm van steen, presentatie

Steenfactor: grootte in mm, ligging, samenstelling (indien mogelijk steenanalyse), Zijkant nier.

G. Gegevensverwerking en archivering:

Brongegevens (verzamelde deelnemersgegevens) worden vastgelegd in het casusrapportformulier, CRF (gegevensverzamelingsblad) gespecificeerd voor elke deelnemer. Het CRF wordt bewaard in een met een sleutel beveiligde archiefkast en een gescande elektronische kopie op een met een wachtwoord beveiligde computer totdat de analyse is uitgevoerd. Brongegevensverificatie zal worden uitgevoerd op basis van de brongegevens als er inconsistenties optreden door middel van regelmatige bijeenkomsten van het onderzoeksteam en beoordeling van de verzamelde gegevens. Correcte en consistente invulling van de initialen van de deelnemers en het ID-nummer van de studie zal regelmatig worden gecontroleerd door de aangewezen onderzoeksverpleegkundige.

H. Veiligheidsbeoordeling:

De hoofdonderzoeker zal er samen met de sponsor voor zorgen dat het recht en de veiligheid van de deelnemers worden beschermd en dat de onderzoeksgegevens nauwkeurig en volledig zijn en dat de studie wordt uitgevoerd in overeenstemming met het protocol en de goede klinische praktijk (GCP) en wettelijke vereisten. De studie zal een zeer strikt rapportagesysteem voor bijwerkingen hebben om eventuele risico's of bijwerkingen te identificeren die kunnen optreden en niet eerder zijn herkend. Dit zal worden gedaan door middel van een continue registratie van een tabel met verwachte en onverwachte ernstige ongewenste voorvallen, gegroepeerd per orgaansysteem, met het aantal en de frequentie van dergelijke voorvallen in elke tak van de klinische studie. De hoofdonderzoeker wordt regelmatig op de hoogte gehouden om beslissingen te nemen over de te nemen maatregelen in geval van een ernstig risico voor patiënten. Alle bijwerkingen (AE's) en bijwerkingen (AR), ernstig of niet en verdacht of onverwacht, die kunnen zijn veroorzaakt door het onderzoeksgedrag of het onderzoeksgeneesmiddel, zullen worden ingevuld in de gespecificeerde formulieren en onmiddellijk aan de sponsor worden gerapporteerd .

I. Procedures voor het melden van afwijkingen van het oorspronkelijke plan:

Afwijkingen van het protocol en GCP zullen worden gemonitord en gecorrigeerd indien deze blijken. Alles zal in het werk worden gesteld om ervoor te zorgen dat het protocol wordt nageleefd en de voorbereiding op het onverwachte zal worden geanticipeerd door een systematische aanpak van het behandelen en documenteren van de devoties in het studiedossier van de deelnemers.

J. Kwaliteitscontrole en kwaliteitsborging:

Ernstige schendingen die de veiligheid van deelnemers of de integriteit van het onderzoek kunnen aantasten, zullen nauwlettend worden gevolgd en zullen, indien ze zich voordoen, worden onderzocht, aan de sponsor worden gemeld en er zal onmiddellijk naar worden gehandeld. De hoofdonderzoeker zal de rol leiden bij het oplossen van een ernstige inbreuk en acties zullen worden vastgelegd in het onderzoeksdossier van de deelnemer.

Statistische analyse:

Voor elk type steen (radiopaak, radiolucent) worden de twee onafhankelijke behandelingsarmen (Luban en conventioneel) vergeleken voor de twee categorische uitkomsten geen effect of goed effect, waarbij goed effect wordt gedefinieerd als vermindering van de grootte van de steen met 50% of volledig verdwijnen na 1 jaar behandeling. De Chi-kwadraat-test wordt gebruikt om te berekenen of de twee behandelingsgroepen hetzelfde of verschillend zijn en er wordt een betrouwbaarheidsinterval van 95% berekend. Het significantieniveau ligt op p < 0,05. De analyse is gebaseerd op intention-to-treat-basis (deelnemers worden in hun oorspronkelijke groep geanalyseerd, zelfs als ze afwijken van het protocol). Na 6 maanden follow-up zal een tussentijdse analyse van de resultaten worden uitgevoerd om eventuele ernstige bijwerkingen op te sporen.

Methoden en randomisatie:

Deelnemers die aan de onderzoekscriteria voldoen, worden geworven over een periode van een jaar (september 2019 tot september 2020). Ze worden willekeurig verdeeld over ofwel de Luban-behandeling (AKBA-Wierook 2 capsules per dag, 30% 3-acetyl-11-keto-ß-boswellic acid, van ZeinPharma) of de conventionele behandeling Uralyt-U (Kalium Natrium Waterstof Citraat, 10g oraal in 3 verdeelde doses met pH-streefwaarde 6,2-6,8 voor calciumoxalaatstenen en 7,0-7,2 voor urinezuurstenen) als een positieve controle, met behulp van een door de computer gegenereerde lijst van willekeurige getallen met een even getal voor de behandeling met Luban. Voor opname: bloedonderzoek (creatinine, ureum, K, Na, Ca, P) en urineonderzoek (urineanalyse, urinekweek), radiologisch onderzoek (röntgenfoto KUB, US-abdomen, CT-abdomen). De deelnemers worden gedurende 1 jaar elke 3 maanden opgevolgd. Bij elk bezoek wordt het volgende gedaan: klinisch en lichamelijk onderzoek, bloedonderzoek, urineonderzoek en CT-abdomen.