Het klinische beloop van interstitiële pneumonie met auto-immuunkenmerken

Doel van het onderzoek Het doel van dit onderzoek is om het klinisch beloop van IPAF te onderzoeken om de prognose van deze aandoening te verduidelijken en om duidelijkheid te krijgen over het percentage patiënten dat in de loop van de tijd duidelijke klinische kenmerken van CTD ontwikkelt. Patiënten zullen prospectief worden gevolgd gedurende een periode van 3 jaar, of tot overlijden of longtransplantatie (LTx). Ook zullen voorspellers van LTx-vrije overleving worden bestudeerd.

Achtergrond Interstitiële pneumonie met auto-immuunkenmerken (IPAF) is een chronische interstitiële longziekte (ILD) met enkele laboratorium- en/of klinische kenmerken van auto-immuunziekte, maar zonder te voldoen aan de criteria van bindweefselziekte (CTD), en zonder andere oorzaken van ILD.

Het is niet ongebruikelijk dat de interstitiële pneumonie de eerste en mogelijk de enige manifestatie is van een verder occulte CTD. De huidige internationale richtlijnen voor de diagnose van IIP adviseren om CTD uit te sluiten. Om deze reden zijn er veel gevallen van ILD met auto-immuunkenmerken geïdentificeerd, maar die niet volledig voldoen aan de criteria voor CTD. Patiënten met IPAF vertegenwoordigen met de huidige diagnostische criteria in feite een aanzienlijk deel van de patiënten met ILD. Het klinisch beloop, de prognose en de behandelwijze van deze patiënten blijven echter onduidelijk.

Ondanks recente pogingen om de diagnose van IPAF te standaardiseren, vertegenwoordigen proefpersonen met IPAF een zeer heterogene groep patiënten, van wie de prognose en het klinisch beloop verre van duidelijk zijn. Hoewel de gemiddelde leeftijd waarop de diagnose wordt gesteld hoger is dan bij CTD, is er nog steeds een vrouwelijke overheersing. Een auto-immuun "smaak" hoeft niet noodzakelijkerwijs een echte auto-immuun etiologie te betekenen, maar op dit moment is het onderscheid een uitdaging. Vanuit dit perspectief is een multidisciplinaire aanpak samen met de reumatoloog bijzonder belangrijk. Het moet ook nog worden opgehelderd welk deel van de IPAF-patiënten in de loop van de tijd duidelijke kenmerken van CTD ontwikkelt. Een probleem wordt bijvoorbeeld weergegeven door het feit dat een patiënt met IPAF kan worden behandeld met immunosuppressiva, die de ontwikkeling van systemische kenmerken van CTD permanent kunnen maskeren.

Een duidelijk onderscheid maken tussen IPAF en idiopathische longfibrose (IPF), een van de meest voorkomende vormen van ILD, is tegelijkertijd uitdagend en essentieel, aangezien de behandeling voor beide aandoeningen radicaal verschilt. CTD- en IPAF-patiënten kunnen zeker hetzelfde morfologische (radiografische of pathologische) patroon van gebruikelijke interstitiële pneumonie vertonen. Patiënten met IPF reageren echter op antifibrotische behandeling, die duur is, terwijl patiënten met ILD secundair aan CTD reageren op immunosuppressieve behandeling. Vanuit prognostisch oogpunt wordt de overleving van IPF beschouwd als een van de slechtste van alle soorten ILD.

Er is een neiging om patiënten met IPAF te behandelen met immunosuppressieve therapie, maar de reden hiervoor blijft onduidelijk, aangezien de natuurlijke geschiedenis van IPAF niet goed bekend is. Een retrospectieve studie suggereerde dat de kortetermijnprognose van IPAF beter is dan die van IPF. Een andere retrospectieve studie toonde echter aan dat de overleving slechter is dan bij CTD-ILD. Tegelijkertijd toonde de laatstgenoemde studie aan dat patiënten met IPAF- en UIP-morfologische patronen dezelfde, slechte prognose hadden als IPF-patiënten, wat de bezorgdheid deed rijzen dat ze eigenlijk IPF-patiënten waren om mee te beginnen en dat ze verkeerd werden gelabeld als IPAF. Nogmaals, het retrospectieve karakter van deze studies maakt de resultaten moeilijker te interpreteren.

In een poging om de diagnose van IPAF te standaardiseren, publiceerden de European Respiratory Society (ERS) en de American thoracic Society (ATS) in 2015 een onderzoeksverklaring waarin de voorgestelde diagnostische criteria voor IPAF werden uiteengezet. Deze omvatten:

1. Aanwezigheid van een interstitiële pneumonie (HRCT of SLB) en,
2. Uitsluiting van alternatieve etiologieën en,
3. Voldoet niet aan de criteria van gedefinieerde CTD en,
4. Ten minste één kenmerk uit ten minste twee van deze domeinen A. Klinisch domein B. Serologisch domein C. Morfologisch domein

A. Klinisch domein:

• Distale digitale fissuur (d.w.z. "mechanische handen")
• Ulceratie van de distale digitale tip
• Ontstekingsartritis of polyarticulaire ochtendgewrichtsstijfheid ≥60 min
• Palmar telangiëctasie
• Het fenomeen van Raynaud
• Onverklaarbaar digitaal oedeem
• Onverklaarbare vaste uitslag op de digitale extensoroppervlakken (teken van Gottron)

Symptomen of tekenen van synovitis van perifere gewrichten worden beschouwd als bewijs voor inflammatoire artritis, maar gewrichtspijn alleen is niet opgenomen vanwege het gebrek aan specificiteit.

Andere niet-specifieke kenmerken, zoals alopecia, lichtgevoeligheid, zweren in de mond, gewichtsverlies, sicca-symptomen, myalgie of artralgie, zijn niet inbegrepen.

Demografische profielen die mogelijk vaker voorkomen bij CTD (zoals jongere leeftijd en vrouw, geslacht) zijn niet opgenomen gezien hun gebrek aan specificiteit voor CTD-ILD.

Digitale kloven ("mechanische handen"), het teken van Gottron, meestal suggestief voor anti-synthetasesyndroom of systemische sclerose-myositis overlap. Het fenomeen van Raynaud, palmaire teleangiëctasie, ulceratie van de distale digitale tip en digitaal oedeem zijn meestal suggestief voor sclerodermie.

B. Serologisch domein:

• ANA ≥1:320 titer, diffuse, gespikkelde, homogene patronen of
• ANA nucleolair patroon (elke titer) of
• ANA centromeerpatroon (elke titer)
• Reumafactor ≥2× bovengrens van normaal
• Anti-CCP
• Anti-dsDNA
• Anti-Ro (SS-A)
• Anti-La (SS-B)
• Anti-ribonucleoproteïne
• Anti-Smid
• Anti-topoisomerase (Scl-70)
• Anti-tRNA-synthetase
• Anti-PM-Scl
• Anti-MDA-5

C. Morfologisch domein

• Suggestieve radiologiepatronen door HRCT:

  1. NSIP
  2. OP
  3. NSIP met OP-overlap
  4. LIP

• Histopathologische patronen of kenmerken door chirurgische longbiopsie:

  1. NSIP
  2. OP
  3. NSIP met OP-overlap
  4. LIP
  5. Interstitiële lymfoïde aggregaten met kiemcentra
• Diffuse lymfoplasmacytische infiltratie (met of zonder lymfoïde follikels)

• Betrokkenheid van meerdere compartimenten (naast interstitiële pneumonie):

  1. Onverklaarbare pleurale effusie of verdikking, pericardiale effusie/verdikking, intrinsieke luchtwegaandoening (door PFT, beeldvorming of pathologie) of pulmonale vasculopathie.

De conclusie van de onderzoeksverklaring van ERS/ATS was dat "prospectieve studies dringend nodig zijn om de voorgestelde classificatiecriteria te valideren en om het natuurlijke beloop en de klinische implicaties van een classificatie van IPAF te bepalen", wat het doel van deze studie is.

Hypothese Onze hypothese is dat LTx-vrije overleving bij IPAF beter is dan bij IPF, en vergelijkbaar is met die van ILD secundair aan CTD. Het is ook mogelijk dat er verschillende fenotypes van IPAF bestaan, en het kan prognostisch relevant zijn om ze te onderscheiden op het moment van diagnose.

We veronderstellen ook dat een aanzienlijk deel van de IPAF-patiënten tijdens de observatieperiode duidelijke klinische of serologische kenmerken van CTD kan ontwikkelen.