Timisnar - Substudie Biomarkers (Timisnar-mirna) (TiMiSNAR-miRNA)

Neoadjuvante chemoradiotherapie (nCHT) gevolgd door chirurgie is de belangrijkste behandeling voor lokaal gevorderde endeldarmkanker, wat leidt tot een significante afname van de tumorgrootte (downsizing) en een verschuiving naar een eerder ziektestadium in de primaire tumor en lymfeklieren (downstaging). Uitgebreid histopathologisch onderzoek van het tumorspecimen na de operatie, inclusief tumorregressiegrading (TRG) en lymfeklierstatus (ypN), hielp om de individuele tumorgevoeligheid voor CRT retrospectief te visualiseren. Omdat de respons op nCHT echter heterogeen is, zijn geldige biomarkers nodig om de tumorrespons te volgen. Een relevant aantal onderzoeken was gericht op het identificeren van moleculaire markers die uit tumorweefsel zijn gehaald, terwijl de relevantie van op bloed gebaseerde biomarkers minder streng is beoordeeld.

Bloedmonsters, dwz Vloeibare biopsie biedt echter verschillende voordelen:

1. Het nemen van bloedmonsters is minder ingrijpend, minder duur, gemakkelijk te plannen en vrijwel zonder ernstige complicaties.
2. Bloedmonsters zijn een bron van vers DNA en RNA, zonder wijzigingen door conserveringsmiddelen; vooral in het geval van rectumkanker, afgezien van intratumorale heterogeniteit, gaan tumorbiopten in het algemeen gepaard met normaal, adenomatair of stromaal weefsel. Deze verontreiniging kan de resultaten van moleculaire analyses beïnvloeden
3. Het onderzoeken van bloed van patiënten kan de moleculaire heterogeniteit verklaren en een surrogaat zijn voor de tumorbelasting, aangezien van de tumor afkomstige fragmenten of biomarkers via circulatie worden verzameld uit alle tumorcellen in het lichaam van een patiënt.
4. Vloeibare biopsie kan zowel de mogelijkheid bieden van dynamische monitoring tijdens de behandeling als de mogelijkheid om de ziekteactiviteit te beoordelen, zelfs na een pathologische complete respons (pCR) of na resectie van de tumor wanneer er geen weefsel over is voor moleculaire analyses.

In klinische routines is tot op heden carcino-embryonaal antigeen (CEA) vastgesteld als een aan colorectale kanker (CRC) gerelateerde tumormarker, maar het wordt niet aanbevolen als screeningstest voor colorectale kanker. Ten eerste sluiten normale niveaus van CEA de mogelijkheid van colorectale kanker niet uit. Ten tweede is een verhoogde CEA niet categorisch geassocieerd met CRC, of ​​in de periode van follow-up met ziekteprogressie. Circulerend tumor-DNA (ctDNA) vertegenwoordigt tegenwoordig de belangrijkste benadering om tumorbelasting en therapieresistentie te monitoren, om de aanwezigheid van residuele ziekte na mogelijk curatieve behandeling te evalueren en om ziekteherhaling met hoge sensitiviteit en specificiteit te monitoren.

Als mogelijk alternatief voor CEA en ctDNA worden microRNA's (miRNA's) momenteel onderzocht om te dienen als op bloed gebaseerde biomarkers. miRNA's zijn kleine, niet-coderende RNA's die genexpressie reguleren door post-transcriptionele mRNA-binding, wat de destabilisatie van doelwit-miRNA's bevordert. De doelspecificiteit van miRNA's wordt grotendeels vooraf bepaald door hun zogenaamde "seed-sequence" (bevattende nucleotiden op positie 2-7 van het miRNA). Ze zijn sterk geconserveerd tussen soorten, stabiel en gemakkelijk detecteerbaar, zelfs in kleine concentraties. Ze zijn uitgebreid geanalyseerd in fysiologische en pathologische processen en hun expressie is weefselspecifiek.

Tot op heden is er geen screeningsbenadering ondernomen om relevante miRNA's als biomarkers in het bloed van patiënten met rectumkanker te identificeren.